Cell封面論文：常見(jiàn)維生素逆轉(zhuǎn)致命遺傳病，“營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)”改寫(xiě)絕癥結(jié)局

撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

我們的健康由基因和環(huán)境的相互作用所塑造，而飲食在其中發(fā)揮著核心作用。在飲食因素中，維生素（vitamin）作為療法具有獨(dú)特的前景——它們價(jià)格低廉、安全，而且往往無(wú)需通過(guò)嚴(yán)格的監(jiān)管審核。然而，我們對(duì)于每種維生素對(duì)哪些疾病有益缺乏系統(tǒng)的了解。

維生素發(fā)現(xiàn)的生物醫(yī)學(xué)時(shí)代始于 19 世紀(jì)末，當(dāng)時(shí)Christiaan Eijkman觀察到喂食精米的雞出現(xiàn)了類(lèi)似腳氣病的癱瘓癥狀，而恢復(fù)米糠后癥狀得以治愈。不久之后，Casimir Funk分離出了參與這一救治過(guò)程的活性化合物——硫胺素（也就是維生素 B1），并為這種必須的胺類(lèi)物質(zhì)創(chuàng)造了 vita-amine 這一術(shù)語(yǔ)，意味“生命的胺”，這一術(shù)語(yǔ)后來(lái)被簡(jiǎn)化為vitamin（維生素）。在接下來(lái)的幾十年里，研究人員陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了 13 種經(jīng)典維生素，這帶來(lái)了十多個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)，并引發(fā)了營(yíng)養(yǎng)生物學(xué)的革命。

早期的維生素研究基于嚴(yán)格的生物化學(xué)，但 20 世紀(jì) 50 年代之后維生素的普及，導(dǎo)致了其被廣泛且不加選擇地使用，這往往超前于對(duì)其作用機(jī)制的理解。然而，特定的遺傳疾病——比如那些影響維生素轉(zhuǎn)運(yùn)或代謝的疾病——對(duì)補(bǔ)充治療仍極為敏感，例如使用維生素 B2 治療布朗-維亞萊托-拉爾綜合征，以及用維生素 B7 治療生物素酶缺乏癥。這些例子促使我們提出這樣一個(gè)問(wèn)題：能否系統(tǒng)地識(shí)別出所有適合用單一維生素療法治療的遺傳疾病？

近日，Gladstone 研究所、加州大學(xué)舊金山分校的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Vitamin B2 and B3 nutrigenomics reveals a therapy for NAXD disease 的研究論文，該論文還被選為封面論文。

該研究開(kāi)發(fā)了一個(gè)營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)（Nutrigenomics）框架，以系性識(shí)別可通過(guò)微量營(yíng)養(yǎng)素調(diào)節(jié)來(lái)改善的單基因疾病。研究團(tuán)隊(duì)在不同維生素 B2 和 B3 水平下進(jìn)行的全基因組 CRISPR 篩選揭示了數(shù)十種可通過(guò)單個(gè)維生素挽救的候選疾病基因。其中，在維生素 B3 篩選中，NAD(P)HX 脫水酶（NAXD）排名最高，該酶的功能缺失會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育疾病——NAXD 病。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，低維生素 B3 飲食會(huì)加速該疾病的病理進(jìn)程，而維生素 B3 補(bǔ)充劑則使小鼠模型的壽命延長(zhǎng)了 40 多倍。這些發(fā)現(xiàn)確立了營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)框架，并證明了精準(zhǔn)維生素干預(yù)的治療潛力。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種新的營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)框架，旨在系統(tǒng)性識(shí)別可采用維生素療法治療的遺傳疾病。他們利用這一框架證明了補(bǔ)充維生素 B3 可作為 NAXD 缺乏癥的治療方法。封面圖片描繪了一棵結(jié)出含有不同維生素果實(shí)的蘋(píng)果樹(shù)，其樹(shù)干呈 DNA 雙螺旋形狀，它象征著我們的基因與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如何相互作用，從而影響生物體的健康。

原本滿(mǎn)心歡喜迎接新生命的父母，卻遭遇晴天霹靂——寶寶出現(xiàn)嚴(yán)重的腦萎縮、發(fā)育遲緩，甚至伴有奇怪的皮膚病變。醫(yī)生無(wú)奈地?fù)u頭，給出殘酷的預(yù)后——由于缺乏有效的治療手段，孩子大概率撐不過(guò)幾個(gè)月，而這是真實(shí)發(fā)生在NAXD 病患者家庭中的慘劇。

NAXD 病是一種由 NAXD 基因突變引起的極其嚴(yán)重的遺傳疾病，該基因編碼 NAD(P)HX 脫水酶（NAXD），該基因的功能缺失突變會(huì)導(dǎo)致脫水酶失活，導(dǎo)致 NAD(P)HX 無(wú)法被轉(zhuǎn)化為功能正常的 NAD(P)H，該疾病通常在嬰兒期或兒童早期發(fā)病，表現(xiàn)出嚴(yán)重的進(jìn)行性腦病、癲癇發(fā)作、發(fā)育倒退或停滯，特征性的皮膚損傷以及心臟病等。

而現(xiàn)在，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表的一項(xiàng)研究，像一道曙光刺破了這片絕望的黑暗。該研究不僅破解了這種致命疾病的底層邏輯，更意外發(fā)現(xiàn)了一把“廉價(jià)且現(xiàn)成”的鑰匙，成功將 NAXD 病小鼠模型的壽命延長(zhǎng)了 40 倍以上。

這一切的救星，竟然是我們?cè)偈煜げ贿^(guò)的營(yíng)養(yǎng)素——維生素 B3。

逆向思維：在“維生素寶庫(kù)”里尋寶

面對(duì)成千上萬(wàn)個(gè)可能引發(fā)疾病的基因突變，傳統(tǒng)的藥物研發(fā)往往像是在大海撈針。而在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，提出了一個(gè)極具顛覆性的框架——“營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)”（Nutrigenomics）。

他們的邏輯非常巧妙——既然很多遺傳病是因?yàn)榛蛲蛔儗?dǎo)致人體無(wú)法利用某些營(yíng)養(yǎng)素（例如維生素），那么反過(guò)來(lái)，直接用超高劑量的維生素去“淹沒(méi)”這些缺陷，能不能強(qiáng)行彌補(bǔ)？

為了驗(yàn)證這個(gè)大膽的想法，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)維生素 B2 和維生素 B3 進(jìn)行了全基因組范圍“海選”。結(jié)果令人驚喜：不僅一些已知的維生素響應(yīng)疾病被成功撈出，還揪出了一個(gè)潛藏的“頭號(hào)大敵”——NAXD基因。在缺乏維生素 B3 的環(huán)境下，NAXD 基因的缺失對(duì)細(xì)胞是毀滅性的；但只要補(bǔ)充足夠維生素 B3，細(xì)胞就能奇跡般地重獲生機(jī)。

探秘微觀：被“堵塞”的細(xì)胞生產(chǎn)線(xiàn)

為了弄清究竟發(fā)生了什么，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了 NAXD 基因敲除小鼠模型。這些小鼠一出生就顯得病懨懨的，生長(zhǎng)遲緩，并在幾天內(nèi)迅速出現(xiàn)與人類(lèi) NAXD 病患者極度相似的腦部炎癥、細(xì)胞大面積死亡以及皮膚病變，最終夭折。

為什么會(huì)這樣？

這得從細(xì)胞內(nèi)部的“后勤系統(tǒng)”說(shuō)起。在我們的細(xì)胞中，維生素 B3主要以NAD+的形式存在，它是細(xì)胞產(chǎn)生能量的絕對(duì)主力。但在代謝過(guò)程中，NAD+ 偶爾會(huì)產(chǎn)生一種名為NADHX的有毒副產(chǎn)物。

正常情況下，NAXD 蛋白就像一位勤勞的“質(zhì)檢員”，負(fù)責(zé)把這些有毒副產(chǎn)物清理干凈。但當(dāng) NAXD 基因突變，災(zāi)難便接踵而至：

1、毒素堆積：有毒的 NADHX 在體內(nèi)瘋狂累積，直接破壞細(xì)胞。

2、通貨緊縮：大量的維生素 B3 被鎖死在廢料中，導(dǎo)致細(xì)胞處于嚴(yán)重的 NAD+ 匱乏狀態(tài)。

3、生產(chǎn)線(xiàn)停擺：由于極度缺乏 NAD+，細(xì)胞里一條名為“絲氨酸合成”的關(guān)鍵生產(chǎn)線(xiàn)被迫停工，絲氨酸的枯竭，直接引發(fā)了神經(jīng)細(xì)胞（特別是大腦內(nèi)皮細(xì)胞）的大規(guī)模死亡。

簡(jiǎn)而言之，NAXD 缺陷的細(xì)胞，其實(shí)是“餓”死的——它們不是真的缺乏營(yíng)養(yǎng)，而是被困在了錯(cuò)誤的代謝牢籠里。

見(jiàn)證奇跡：維生素帶來(lái)的“起死回生”

找到了真正的癥結(jié)，解法便水到渠成。既然是維生素 B3 代謝出了錯(cuò)，那就用最直接的辦法：直接補(bǔ)充！

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)母鼠食用缺乏維生素 B3 的飼料時(shí)，原本能存活幾天的患病小鼠，直接在母體子宮內(nèi)就宣告死亡。而當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)在患病小鼠出生的第一時(shí)間，通過(guò)腹腔注射超高劑量的維生素 B3 后，神奇的事情發(fā)生了——這些本該在短短幾天內(nèi)夭折的小鼠，不僅腦部和皮膚的病變幾乎完全消失，其壽命更是驚人地延長(zhǎng)了 40 多倍！它們變得和正常小鼠別無(wú)二致，活到了 50 天甚至更久。

這項(xiàng)研究的優(yōu)雅之處，不僅在于它用極致的巧思破解了一個(gè)復(fù)雜的醫(yī)學(xué)難題，更在于它提供了一種“平價(jià)、安全且立即可用”的潛在療法。

目前，全球已有數(shù)十個(gè)關(guān)于 NAXD 基因突變的病例報(bào)道。雖然從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到臨床應(yīng)用還有一段路要走，但基于維生素 B3 出色的已知安全性，這為飽受折磨的患者家庭點(diǎn)燃了前所未有的希望之火。

更重要的是，該研究提出的“營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)”這套全新的篩選框架，就像一把打開(kāi)寶庫(kù)的萬(wàn)能鑰匙，展示了精準(zhǔn)維生素干預(yù)的治療潛力。

科學(xué)的浪漫，莫過(guò)于此。它不僅是在試管和顯微鏡下追求真理，更是在絕望的廢墟上，為人類(lèi)重新筑起生的橋梁。

論文鏈接：

https://www.cell.com/journal-name/fulltext/S0092-8674(26)00109-1