上海
盡管以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點阻斷（ICB）療法在多種癌癥中取得了成功，但在結直腸癌中療效有限。近日，哈爾濱工業大學胡穎團隊一項發表于國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的最新研究：首次鑒定出一個在結直腸癌中發揮關鍵免疫抑制作用的長鏈非編碼RNA（lncRNA）——LISS。該分子能幫助腫瘤逃避免疫系統攻擊，且與MSI狀態無關。更重要的是，靶向LISS的反義寡核苷酸（ASO）療法在實驗中成功逆轉了這種免疫逃逸，顯著增強了ICB療效，為攻克結直腸癌的免疫治療耐藥難題提供了全新的策略和希望。
LISS 是結直腸癌中一個潛在的免疫調節lncRNA
研究背景：結直腸癌免疫治療的普遍耐藥
免疫檢查點阻斷療法通過解除T細胞的“剎車”，讓其重新攻擊癌細胞，已成為腫瘤治療領域的革命性進展。然而，在結直腸癌中，這一療法卻遭遇滑鐵盧。據統計，約85%的MSS型結直腸癌患者對ICB治療反應不佳。更令人困惑的是，即便是通常因突變負荷高、被認為對免疫治療更敏感的MSI型結直腸癌，仍有高達約50%的患者會出現原發或繼發性耐藥。這表明，除了腫瘤突變負荷，還存在更深層次的、不依賴于MSI狀態的免疫逃逸機制在發揮作用。
核心發現：一個關鍵的免疫抑制開關——LISS
為了尋找這一共性機制，研究團隊對結直腸癌轉錄組數據進行了系統分析。研究團隊鎖定了一個此前功能未知的lncRNA，因其能顯著抑制干擾素-γ（IFN-γ）信號通路，故將其命名為“干擾素-γ信號抑制因子”（LncRNA of IFN-γ-signaling suppressor, LISS）。
研究發現，LISS在結直腸癌組織中表達顯著上調，且與患者不良預后及腫瘤內CD8+ T細胞浸潤減少密切相關。無論在MSS還是MSI的結直腸癌細胞系中，過表達LISS都會削弱T細胞介導的殺傷作用，促進腫瘤生長；反之，敲低LISS則能增強T細胞的抗腫瘤活性。這初步證明，LISS是結直腸癌實現免疫逃逸的一個獨立于MSI狀態的關鍵分子。
機制解析：精準“破壞”抗原呈遞，掩護腫瘤“隱身”
研究團隊深入揭示了LISS的作用機制。T細胞通過釋放IFN-γ激活腫瘤細胞內的JAK/STAT1信號通路，最終上調主要組織相容性復合體I類（MHC-I）分子的表達。MHC-I是腫瘤細胞向T細胞“展示”抗原的“告示牌”，其表達下調意味著T細胞無法識別和攻擊腫瘤細胞。
研究發現，LISS并不影響IFN-γ信號通路早期的經典激活步驟，而是通過其獨特的“雙莖環”結構，直接結合并“占據”了鈣調蛋白依賴性激酶II γ（CamKIIγ）的底物結合區域。這一結合阻止了CamKIIγ對其關鍵底物——信號轉導與STAT1的磷酸化修飾（pS727-STAT1）。該修飾是STAT1完全激活、進而高效啟動MHC-I基因表達所必需的。
因此，LISS像一把精準的“鎖”，卡住了信號傳遞的最后一步，特異性抑制了pS727-STAT1的生成和MHC-I的表達，而不影響IFN-γ信號通路中促癌分支。這使得腫瘤細胞在躲避T細胞攻擊的同時，可能還保留了某些促生存優勢。在人類結直腸癌組織樣本中，研究人員也證實了LISS水平與pS727-STAT1及MHC-I的表達呈顯著負相關。
實驗驗證：從動物模型到靶向治療
為了驗證LISS的促癌功能，研究人員構建了腸道上皮特異性過表達LISS的Apcmin/+小鼠模型。結果發現，LISS的過表達顯著加速了小鼠腸道腺瘤的發生與發展，并伴隨腫瘤中CD8+ T細胞浸潤減少和pS727-STAT1水平降低，直接證明了LISS在體內驅動腫瘤進展并抑制抗腫瘤免疫。
基于上述機制，研究團隊開發了靶向LISS的反義寡核苷酸（ASO），并用脂質納米顆粒包裹以進行體內遞送。在MSS和MSI兩種結直腸癌小鼠模型中，LISS-ASO治療均能有效降低腫瘤內LISS水平，恢復MHC-I表達，并顯著增強腫瘤內CD8+ T細胞的活性。尤其重要的是，LISS-ASO與抗PD-1抗體聯合使用時，產生了顯著的協同抗腫瘤效果，能更有效地抑制腫瘤生長并延長小鼠生存期，且聯合療法耐受性良好。
研究意義與未來展望
該研究不僅揭示了一個全新的、獨立于MSI狀態的結直腸癌免疫治療耐藥機制，更重要的是，它提出了一個有望克服該耐藥性的普適性治療靶點。靶向LISS的ASO療法，有望未來與現有免疫檢查點抑制劑聯合，為更廣泛的結直腸癌患者群體帶來新的治療希望。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02671-y
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