上海
已知一種名為MEF2C的基因如果發生突變或缺失，會導致嚴重的小頭畸形、智力障礙和自閉癥（即MCHS綜合征），但長期以來，人們并不清楚這個基因在大腦免疫系統中具體是如何發揮保護作用的。
基于此，清華大學藥學院丁勝教授研究團隊在Immunity雜志發表了“The transcription factor MEF2C restrains microglial overactivation by inhibiting kinase CDK2”揭示了轉錄因子MEF2C通過抑制激酶CDK2來限制小膠質細胞的過度激活。
該研究發現，人多能干細胞來源的MEF2C缺失小膠質樣細胞（iMGLs）在脂多糖刺激下會過度激活，模擬神經炎癥疾病表型；通過篩選鑒定出CDK2抑制劑BMS265246可有效抑制這種過度激活并恢復正常炎癥反應。MEF2C通過轉錄上調p21來抑制CDK2活性，進而阻止視網膜母細胞瘤蛋白（RB）降解及NF-κB核易位，從而維持小膠質細胞穩態；動物實驗證實，BMS265246治療顯著改善了Mef2c缺失小鼠的小膠質細胞異常及自閉癥譜系障礙（ASD）樣行為。該研究確立了MEF2C-p21-CDK2-RB-NF-κB為關鍵調控軸，突顯了CDK2作為神經炎癥潛在治療靶點的重要價值。
圖一 hPSCs衍生的MEF2C–/–小膠質細胞在LPS刺激下表現出過度激活
作者利用CRISPR-Cas9技術，模擬人類遺傳病突變，成功構建了缺失MEF2C基因的人多能干細胞并將其分化為小膠質樣細胞。
研究發現，MEF2C的缺失并不影響細胞的正常分化、存活或基礎特征。然而，一旦受到炎癥刺激（如脂多糖），這些缺失細胞便會“失控”，表現出極度的過度激活狀態：其促炎因子釋放量、氧化應激水平、遷移能力、吞噬作用及對神經元的毒性均顯著高于正常細胞。
這種異常的瘋狂反應與自閉癥、阿爾茨海默病及帕金森病患者體內觀察到的小膠質細胞病變高度相似，證實了MEF2C基因在防止小膠質細胞“發瘋”、維持腦部免疫穩態中起著關鍵的剎車作用。
圖二 BMS265246能抑制MEF2C缺失小膠質細胞的過度激活
作者以線粒體活性氧（MitoROS）為指標，從2404種化合物中高通量篩選出8種候選物，最終鎖定BMS265246為最佳抑制劑。研究顯示，該化合物能特異性地將“失控”的MEF2C缺失小膠質細胞中的多種促炎因子、免疫標志物及MitoROS水平，全面回調至與正常野生型細胞相當的狀態。
基因測序證實，BMS265246顯著下調了超過2000個與炎癥和免疫激活相關的基因。功能上，它有效抑制了異常細胞的過度遷移、突觸吞噬及神經毒性，且不影響正常細胞的免疫反應。這表明BMS265246能精準“修復”病理狀態下的小膠質細胞過度激活，使其恢復穩態，具有極高的治療特異性。
圖三 BMS265246通過抑制小膠質細胞過度激活，改善了Mef2c+/–小鼠的行為缺陷
作者利用能穿透血腦屏障的CDK2抑制劑BMS265246，對模擬MCHS的Mef2c雜合缺失小鼠進行了長期治療研究。
結果顯示，該藥物在有效劑量下未引起明顯的體重下降或血液毒性，安全性良好；在機制上，BMS265246成功恢復了患病小鼠小膠質細胞中受損的RB蛋白表達，阻斷了炎癥關鍵因子p65的核易位，從而將處于“過度激活”狀態（表現為形態異常、高炎癥因子釋放、突觸過度吞噬及神經元凋亡）的小膠質細胞逆轉至正常靜息水平。
這一分子層面的修復顯著減輕了腦內神經炎癥，進而大幅改善了小鼠的社交障礙、認知缺陷（）等自閉癥樣行為，使其表現趨近于健康野生型小鼠且不影響正常小鼠的生理功能，充分證實了藥理學抑制CDK2是改善此類基因缺陷導致的神經炎癥及行為異常的有效策略。
總結
作者的發現加深了對 MEF2C 作為小膠質細胞免疫檢查點之保護作用的理解，并為治療受小膠質細胞過度激活影響的神經系統疾病提供了潛在的治療策略。
文章來源：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.02.026
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