南昌大學成果登《Science》封面！

登Science封面！

色彩，是感知世界的起點。從梵高筆下熾烈的向日葵，到莫奈睡蓮中變幻的光影，人類對美的體驗、對自然的認知，很大程度上依賴于我們獨特的三色視覺。然而，世界上大多數哺乳動物——比如你家的貓和狗——其實是二色視覺，它們眼中的世界遠不如我們豐富。那么，人類為什么能看見紅、綠、藍？這個能力是什么時候、又是如何進化出來的？答案，藏在你視網膜里的三種視錐蛋白里面。南昌大學基礎醫學院/第二附屬醫院張進團隊和德國柏林夏里特醫學院的Patrick Scheerer團隊聯合國內外各研究機構以南昌大學為第一署名單位在Science封面發表題為 Cryo-electron microscopy structures of human cone visual pigments 的研究論文，揭示了人類三色視覺的分子機制，為色盲和視錐細胞相關色覺缺陷的治療提供了結構基礎。

一、從四色到二色：哺乳動物的“降級”

3億年前，脊椎動物祖先擁有四色視覺：四種視錐蛋白——LWS（紅色）、SWS1（紫色/紫外）、SWS2（藍色）、RH2（綠色）——共同工作，今天的鳥類和爬行動物仍保留這套“全彩系統”。進入恐龍時代（三疊紀晚期），早期哺乳動物為適應夜行生活，首先丟失了RH2（綠色）；之后在有袋類和真獸類（胎盤類）的演化中進一步丟失了SWS2（藍色），最終退化為只剩LWS（紅/長波）和SWS1（紫外/短波）的二色視覺——這正是狗、貓等大多數哺乳動物是紅綠色盲的根本原因。

二、靈長類的“逆襲”：三色視覺的誕生

約6500萬年前恐龍滅絕后，靈長類祖先重返白天，以果實和嫩葉為食。分辨紅色成熟果實與綠色未熟果實的生存壓力，驅動了自然選擇。三色視覺為靈長類帶來了巨大的演化優勢，其中最主流的解釋是“覓食假說”：擁有三色視覺的個體能更高效地在茂密的綠葉中發現色彩鮮艷的成熟果實。研究表明，三色視覺的個體在檢測紅色或橙色食物方面比二色視覺的個體更具優勢——對恒河猴的長期觀察發現，擁有三色視覺的雌性在定位和取食果實方面速度明顯更快。事實上，三色視覺的演化與果實顏色的演化密切相關，兩者在漫長的歲月中形成了一場雙向塑造的“協同進化”：果樹進化出鮮艷的果皮顏色來吸引靈長類幫助傳播種子，而靈長類則進化出更敏銳的色覺來獲取營養豐富的食物。這一相互選擇的過程，正是達爾文自然選擇理論的絕佳體現。

新大陸猴（中南美洲的猴子）和舊大陸猴/猿類（人類的祖先，人類屬于舊世界靈長類分支）在約3500萬年前分道揚鑣。新大陸猴的X染色體上沒有發生基因復制，而是靠同一個LWS基因位點上的多個“版本”（等位基因）實現色覺差異——只有攜帶兩個不同版本的雌猴才能看到三色，雄性永遠只有二色。有趣的是，這些不同版本與舊大陸猴復制出的L和M基因序列極為相似，表明早在兩類猴子分化之前，L基因的不同光譜版本就已存在；而舊大陸猴和猿類的祖先后來通過基因復制，把這些原本分散在不同個體中的版本固定成了兩個獨立的基因，從而獲得了穩定的三色視覺——這便是人類三色視覺的進化起源。

三、為什么紅綠色盲男性更多？

L和M視蛋白的基因均定位于X染色體，二者緊密連鎖、序列同源性極高。男性僅攜帶一條X染色體，若該染色體上的L或M基因發生突變或重組異常，會直接引發紅綠色盲；女性擁有兩條 X 染色體，當其中一條攜帶缺陷基因時，另一條正常染色體可代償其感光功能。因此，男性紅綠色盲率約7%，女性僅約0.5%——這正是紅綠色盲成為人類最常見色覺缺陷的原因。

四、大腦的“調色板”：三種視錐蛋白如何調配出百萬種顏色？

人類感知顏色，并非眼睛直接“看到”顏色，而是對光的物理屬性進行神經轉化。物體反射不同波長的光進入眼睛后，被視網膜上的三種視錐細胞接收。大腦就像一位畫家，根據三種細胞激活比例調配出相應的顏色——比例1:0:0是紅色，1:1:0是黃色，1:1:1則是白色。

然而，L與M視蛋白序列相似度高達96%，為何一個感紅、一個感綠？S視蛋白與它們差異顯著，又如何感知藍光？視錐細胞為何比視桿細胞反應快得多？盡管視桿蛋白（Rhodopsin）的結構早在2000年就已被解析（這也是首個被解析的GPCR結構），但視錐蛋白的高分辨率三維結構卻長期缺失。

本研究利用冷凍電鏡技術，首次解析了三種人視錐蛋白——紅敏（LWS-opsin）、綠敏（MWS-opsin）、藍敏（SWS-opsin）——的活性態高分辨率結構，為我們揭開了這幅“調色板”背后的分子機制。

Q

發現一：三種視錐蛋白如何調配出百萬種顏色？

A

三種視錐蛋白為何有不同的顏色偏好？秘密藏在視黃醛（retinal）周圍的微環境里。視黃醛的質子化席夫堿，需要帶負電的抗衡離子（counterion）維持穩定，這就像調整樂器的琴弦松緊，決定了它能“演奏”出哪個波長的光。

L/M視蛋白：采用獨特的抗衡離子機制。除保留E129作為初級抗衡離子外，其TM2上存在L/M特異的E102作為次級抗衡離子；ECL2上的H197在非活性態作為Cl?結合位點介導光譜紅移。

S視蛋白：四個極性絲氨酸（S87、S183、S289、S292）環繞席夫堿形成“絲氨酸環”，創造了一個讓畫筆偏向藍光的靜電環境。

這些差異共同構成了三種視錐蛋白光譜特異性的結構基礎。

Q

發現二：快進快出的秘密：為什么視錐細胞比視桿細胞反應更快？

A

生理條件下，視桿蛋白活性態（Meta II）壽命約100ms，而視錐蛋白僅3-10ms。這種“快速重置”特性，是視錐細胞適應明視覺的關鍵。結構比較揭示，三種視錐蛋白均缺乏Rhodopsin Meta II中穩定活性態的氫鍵三聯體E122–H211–W126。此外，S視蛋白還具有獨特的“快拆結構”：C84–C296特異二硫鍵連接TM2與TM7，且缺失保守的天冬氨酸D2.50，形成從席夫堿延伸至胞內的更大的連續水腔。穩定環境的減弱，讓視錐蛋白活性態壽命縮短、衰減加速。

Q

發現三：色盲突變的結構圖譜——從“光譜旋鈕”到“折疊開關”

A

通過結構比較與QM/MM計算，發現第285位是關鍵的“光譜旋鈕”：L視蛋白為蘇氨酸T285，M視蛋白為丙氨酸A285。將M視蛋白的A285突變為T后，吸收峰紅移約12nm，就像微調調色板上的一個旋鈕，改變了畫筆的色相。將已知色盲突變精準定位至三維結構，發現這些突變主要通過破壞蛋白折疊或膜運輸導致色覺缺陷，而非直接改變光譜特性——好比調色板的顏料管堵住了，而不是顏色本身出了問題。體外表達顯示，多數突變體無法表達或吸收顯著減弱，驗證了這一結論。

本研究系統回答了“人類如何感知色彩”這一基礎科學問題，從視黃醛微環境角度闡明了光譜調諧的分子機制，揭示了視錐蛋白快速動力學的結構基礎，為理解色盲等視覺疾病的分子根源提供了重要結構藍圖。這些發現不僅為色盲的基因治療提供了精確的突變圖譜，也為開發仿生視覺腦機接口中的光譜可控光遺傳工具提供了天然模板，并為構建具有生物真實性顏色感知能力的下一代AI視覺模型開辟了新思路。

南昌大學基礎醫學院博士生彭琦和成心宇，贛南醫科大學李健教授，南昌大學基礎醫學院江海海老師為本文的共同第一作者。南昌大學張進教授和德國柏林夏里特醫學院的Patrick Scheerer教授是本文的通訊作者。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz8141

來源：南昌大學 科學技術處

近期學術會議推薦

歡迎留言，分享觀點。點亮?