癌癥免疫療法遇瓶頸！這個被冷落的細胞，正在改寫癌癥療法？

癌癥免疫療法面臨的一個根本性困境，不是細胞夠不夠聰明，而是根本不夠用。

南加州大學(xué)的科學(xué)家們剛剛在《細胞》雜志上發(fā)表的研究，可能正在從根源上解決這個問題。

理解這項突破，需要先了解免疫療法目前卡在哪里。

以CAR-T療法為代表的現(xiàn)代細胞免疫療法，在治療血液癌癥方面已經(jīng)取得了令人矚目的成就，部分此前無藥可治的患者實現(xiàn)了長期緩解。但這類療法有一個無法回避的缺陷：制造成本極高，流程極為復(fù)雜，通常需要從患者自身采集T細胞，在體外改造后再回輸，整個周期動輒數(shù)周，費用可高達數(shù)十萬美元，且并非每位患者都能獲益。

更大的挑戰(zhàn)在于實體瘤。T細胞在實體瘤環(huán)境中往往難以深入滲透，而實體瘤恰恰占所有癌癥病例的絕大多數(shù)?？茖W(xué)家一直在尋找另一種細胞，能夠天然地進入腫瘤內(nèi)部、吞噬癌細胞、并協(xié)調(diào)更廣泛的免疫反應(yīng)。

巨噬細胞正是這樣一種細胞。它可以主動穿透實體瘤，直接識別并吞噬癌細胞，同時向周圍的免疫系統(tǒng)發(fā)出信號，召集更多援軍。但用巨噬細胞做療法，有三個老大難問題：體外培養(yǎng)困難、基因改造效率低、冷凍儲存后存活率差。更關(guān)鍵的是，注射進體內(nèi)的成熟巨噬細胞很快就會聚集在肝臟和肺部，無法持續(xù)在全身發(fā)揮作用。

南加州大學(xué)干細胞中心的齊龍英教授團隊換了一個角度：與其直接使用成熟的巨噬細胞，不如從更早的發(fā)育階段入手，找到產(chǎn)生巨噬細胞的上游祖細胞。

他們鎖定的目標是粒細胞-單核細胞祖細胞（GMP），這是造血系統(tǒng)中能夠分化成巨噬細胞及多種其他免疫細胞的前體細胞。這類細胞此前并未受到太多關(guān)注，原因在于學(xué)界普遍認為祖細胞不具備長期自我更新的能力，只有造血干細胞才能持續(xù)分裂并保持自身特性。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，這個"普遍認知"是錯的，至少在特定條件下是錯的。

通過精心配制的化學(xué)混合物，研究人員成功阻止了GMP過早分化成熟，讓這些細胞在保持祖細胞特性的同時持續(xù)分裂增殖。更重要的是，經(jīng)過長時間培養(yǎng)后，這些細胞依然健康，依然能夠正常分化出功能性巨噬細胞和其他免疫細胞，分子特性與剛分離時幾乎沒有改變。斯坦福大學(xué)Ravi Majeti實驗室獨立重現(xiàn)了這一過程，進一步驗證了這個平臺的可靠性。

擁有了可以無限擴增的GMP，下一步是讓它們真正能打仗。

研究人員為GMP安裝了嵌合抗原受體（CAR），讓它們能夠識別癌細胞表面的特異性標記。這一步本身并不新奇，CAR-T療法已經(jīng)用了類似思路多年。但研究團隊在此基礎(chǔ)上又加了一個額外信號，使這些工程化的GMP不僅能自己攻擊腫瘤，還能激活周圍的T細胞，放大整體免疫反應(yīng)。

在小鼠實驗中，將改造后的GMP注射進患有血液癌癥和實體瘤的小鼠體內(nèi)后，這些細胞成功在骨髓中定植，并持續(xù)產(chǎn)生具有攻擊功能的巨噬細胞，在體內(nèi)形成了一個長效的免疫細胞供應(yīng)源。同時攜帶CAR和免疫激活信號的GMP，顯示出比單純CAR改造更為顯著的抗腫瘤效果，腫瘤進展明顯延緩。

這與現(xiàn)有成熟巨噬細胞療法的關(guān)鍵區(qū)別在于持久性。注射進去的成熟巨噬細胞很快會消亡或遷移到錯誤的器官，而從骨髓定植的GMP可以持續(xù)補充新的功能性細胞，理論上形成長期穩(wěn)定的治療效果。

研究團隊還測試了這一技術(shù)在癌癥之外的應(yīng)用。在患有慢性肉芽腫?。ㄒ环N嚴重的遺傳性免疫缺陷）的小鼠中，GMP治療成功恢復(fù)了動物抵抗細菌感染的能力，提示這一平臺在更廣泛的免疫疾病治療中可能具有價值。

齊龍英指出，免疫療法的未來可能不只取決于設(shè)計更聰明的CAR受體，同樣取決于選擇細胞發(fā)育階段是否合適。這句話背后的含義是，GMP處于一個此前被忽略的"甜蜜點"，兼具干細胞的可擴增性和功能細胞的可工程化性。

當然，從動物實驗到人體臨床試驗，這條路依然漫長，安全性和有效性需要在更復(fù)雜的生物系統(tǒng)中接受檢驗。但這項研究的意義，在于它從供應(yīng)側(cè)重新定義了細胞療法的可能性。

那個曾經(jīng)"取之不盡"只屬于干細胞的故事，如今在祖細胞身上也開始成立了。