Brain Stimul丨黃好潤等：聚焦超聲刺激的“參數雞尾酒”—如何調配出神經元放電的最佳配方？

近年來，經顱聚焦超聲刺激(TUS)正在成為神經調控領域的一項重要新技術。

它的吸引力很直接：相比傳統經顱電刺激和磁刺激，聚焦超聲可以在非侵入條件下把能量更集中地送入大腦，并有望作用于更深部、更精細的腦區。也正因為如此，它被寄予厚望：未來或許可以用于運動功能障礙、疼痛、精神疾病、意識障礙乃至癲癇等多類神經系統疾病的干預探索。

不過，聚焦超聲刺激真正走向臨床之前，仍有一個繞不開的問題：

超聲到底是怎樣影響神經元的？

更進一步說，同樣是“超聲刺激”，為什么有些實驗觀察到神經活動增強，有些卻看到抑制或無明顯變化？這究竟是技術不穩定，還是我們還沒有真正理解“參數”在其中扮演的角色？

近日，魯汶大學黃好潤博士及其團隊在神經調控領域頂刊 Brain Stimulation（IF：9.7）發表研究“Parameter Specific Modulation of Neuronal Firing and Extracellular Action Potential Dynamics by Transcranial Focused Ultrasound Stimulation in Rat Motor Cortex”。這項研究把問題進一步推進到單神經元層面：通過在體大鼠運動皮層神經電生理記錄，系統探究不同超聲參數如何影響神經元放電率和細胞外動作電位波形。研究表明，TUS 對神經元活動的影響具有明確的參數依賴性和腦區特異性。

超聲刺激的“參數雞尾酒”：調制最佳參數組合成難點

經顱聚焦超聲刺激，英文常簡稱為 TUS。它的核心優勢在于，可以將聲能聚焦到相對局部的腦區，從而實現空間精度更高的神經調控。

但 TUS 也有一個天然復雜性：它不是一個單一參數的刺激，而更像一杯需要精確調配的“參數雞尾酒”。

一次超聲刺激中，研究者可以調節很多變量，包括聲強、脈沖重復頻率、脈沖持續時間、占空比和刺激時長等。每一個參數改變，都可能讓神經元感受到完全不同的刺激節奏和能量結構。更復雜的是，這些參數并不是彼此獨立的：脈沖持續時間變長，占空比可能隨之改變；脈沖重復頻率升高，單位時間內神經元接收到的機械輸入也會發生變化。

這就像調配一杯雞尾酒。不能只說“里面有酒”，還要看酒精濃度、配料比例、搖晃方式和入口節奏。對于神經元來說，超聲也不是簡單的“開/關”信號，而是一組由時間結構、機械能量和空間靶向共同構成的復合輸入。

這項研究正是從這杯“參數雞尾酒”中選取兩個關鍵變量進行拆解：

脈沖重復頻率，PRF：可以理解為超聲脈沖出現的節奏有多快。
脈沖持續時間，PD：可以理解為每一個超聲脈沖持續多久。

研究團隊想知道：改變這兩個參數，神經元的放電會不會隨之改變？如果會，哪一種參數組合更容易增強神經活動？

用單神經元記錄拆解 TUS 的參數效應

為了回答這個問題，研究團隊在麻醉大鼠的運動皮層中植入 32 通道硅電極，記錄單神經元活動，同時將聚焦超聲作用于運動皮層。

實驗中，研究者分別測試了 4 種 PRF：25、50、500 和 2000 Hz；以及 5 種 PD：50、100、200、400 和 800 μs。每種刺激條件都包括刺激前、刺激中和刺激后三個階段，從而評估超聲刺激是否改變神經元放電率。

此外，研究并不只看“神經元放電變多還是變少”，還進一步分析了細胞外動作電位（EAP）的波形特征，例如峰值、谷值和半寬。這些波形指標可以提供額外信息，幫助判斷超聲是否可能影響神經元的動作電位動力學。

換句話說，這項研究不僅在問：

TUS是否使神經元活動更活躍？

還在問：

TUS是否改變神經元每一次放電的動作電位形態？

關鍵發現1：500 Hz PRF 最顯著增強神經元放電，TUS 并非“頻率越高越有效”

第一個關鍵結果來自 PRF，也就是超聲脈沖重復出現的頻率。

在固定 PD 為 200 μs 的條件下，研究團隊系統比較了 25、50、500 和 2000 Hz 四種 PRF。結果顯示，不同 PRF 對運動皮層神經元放電率的影響并不相同，其中 500 Hz PRF 誘發的放電率增加最明顯，并且顯著高于其他三個頻率條件。也就是說，在本研究中，神經元并不是對最高的 2000 Hz 反應最強，而是對 500 Hz 這一中間頻率表現出更明顯的興奮性響應。

這一發現提示，TUS 的參數效應不能簡單理解為“頻率越高，刺激越強”。進一步趨勢分析顯示，PRF 與放電率變化之間并不是線性關系，而是呈現非單調模式：放電增強在 500 Hz 達到峰值，繼續升高 PRF 并沒有進一步增強效應。

這說明，TUS 的神經調控效應可能存在特定的頻率窗口。對于神經元而言，超聲并不是單純的能量輸入，而是一種具有時間結構的機械刺激。不同 PRF 可能改變細胞膜受到擾動的節律，也可能影響局部神經網絡的興奮/抑制平衡。因此，500 Hz 的結果并不只是找到了一個“更有效的頻率”，更重要的是提示：TUS 參數優化需要關注神經元真正敏感的時間結構，而不是簡單追求更高頻率或更強刺激。

需要強調的是，這種放電增強并不是劇烈的“開關式”激活。研究中 500 Hz 條件下的平均放電率增加雖然統計學顯著，但絕對幅度仍然較小；不過，相對于基線放電率，它對應約 20% 的提升，說明這種效應雖然溫和，卻具有明確的生理意義。

關鍵發現2：脈沖持續時間越長，神經元越容易被推向興奮

第二個結果來自 PD，即脈沖持續時間。

在固定 PRF 為 50 Hz 時，研究團隊比較了不同脈沖持續時間的影響。結果顯示，50 μs 這樣較短的脈沖并未引起顯著興奮，甚至呈現輕微下降趨勢；而隨著 PD 延長，神經元放電逐漸轉向增加，其中 800 μs 條件下的放電率增加最明顯。

這意味著，超聲脈沖持續多久，會顯著影響神經元最終的反應方向和幅度。

從直覺上看，更長的脈沖可能給細胞膜、離子通道或局部網絡留下更充分的響應時間，也可能帶來更強的機械作用。不過，作者也非常謹慎：這項研究并不能直接證明具體分子機制，只能說明 PD 與神經元放電調制之間存在系統性關系。

值得強調的是，TUS 的效應并不是劇烈的“開關式”改變。研究中平均放電率變化總體較小，在 PRF 掃描中低于約 2.5 spikes/s，在 PD 掃描中低于約 1.5 spikes/s。作者因此認為，這是一種小而可檢測、并且需要群體統計才能穩定呈現的神經調制效應。

這也符合很多非侵入神經調控技術的共同特點：效應并不一定巨大，但如果參數合適，仍然可以在群體水平上形成可重復的生理改變。

關鍵發現3：TUS 放電增強具有靶點依賴性，而非單純機械或非特異性效應

在超聲神經調控研究中，一個繞不開的問題是：記錄到的神經活動變化，究竟是真正來自超聲對神經元或局部回路的調制，還是由非特異性因素造成的“假象”——例如顱骨傳導引發的聽覺通路激活、超聲造成的機械振動，或電極記錄過程中的偽跡？

為回應這一質疑，研究團隊并沒有只停留在“運動皮層刺激有效”這一結果上，而是進一步設計了兩個關鍵對照。

他們選取前面實驗中較容易誘發放電增強的參數組合——500 Hz PRF + 800 μs PD，并將其分別用于三種條件：一是直接刺激運動皮層，二是將超聲靶向對側視覺皮層，三是將超聲作用于記錄電極固定桿，而不是腦組織本身。

結果顯示，只有在直接刺激運動皮層時，神經元放電率出現了最明顯的增加；相比之下，視覺皮層刺激和固定桿對照都沒有復制出同等程度的效應。尤其是固定桿對照未引起顯著放電變化，這說明觀察到的放電增強不太可能只是由電極或機械結構振動所造成的記錄假象。

研究團隊還進一步檢查了神經元放電是否會嚴格跟隨 500 Hz 超聲脈沖的節奏。如果放電變化主要來自機械振動偽跡，理論上神經元信號可能會表現出明顯的脈沖鎖相特征。但研究并未發現清晰的鎖相模式，這進一步支持：運動皮層中觀察到的放電增強，更可能反映 TUS 對局部神經活動的調制，而不是簡單的振動同步偽跡。

關鍵發現4：TUS 不僅影響放電率，還伴隨動作電位波形的細微變化

除了神經元“放電多少”，這項研究還進一步分析了細胞外動作電位（EAP）波形。

在電生理研究中，放電率反映神經元單位時間內發放動作電位的頻率；而動作電位波形則提供了另一層信息，例如峰值、谷值和半寬等特征，可能與去極化、復極化過程以及膜電流動力學有關。因此，如果 TUS 不僅改變放電率，還影響波形特征，就提示它可能不只是“讓神經元多放電”，也可能輕微改變動作電位產生過程中的動力學環節。

研究發現，不同 TUS 參數會引起 EAP 半寬的細微但可檢測變化。具體來說，在 PRF 參數掃描中，較高 PRF 與 trough half-width 縮短有關；而在 PD 參數掃描中，較長 PD，尤其是 800 μs 條件下，也會引起 trough half-width 的顯著變化。這說明 PRF 和 PD 不僅影響神經元放電率，也可能以不同方式塑造動作電位波形。

更進一步，在500 Hz PRF + 800 μs PD 的組合參數下，運動皮層神經元的half-width at trough 和half-width at peak 均顯著縮短；而在視覺皮層刺激和固定桿對照中，并沒有觀察到類似變化。也就是說，EAP 波形改變同樣具有一定靶點特異性，而不可能單純由機械振動或記錄系統干擾造成。

這一發現為理解 TUS 機制提供了額外線索：TUS 可能不僅改變神經元是否更容易放電，也可能輕微影響動作電位本身的時間結構。潛在機制可能涉及機械敏感離子通道、電壓門控離子通道動力學、膜張力或膜電容變化等。

不過，這一結果仍需謹慎解讀。作者指出，波形變化幅度較小，統計模型解釋的方差比例有限。因此，EAP 波形結果更適合作為機制線索，而不是某一種分子機制的直接證據。未來仍需要結合膜片鉗、細胞類型標記、離子通道干預或多模態記錄進一步驗證。

面向臨床轉化：從“有效刺激”到“可控刺激”，TUS 需要參數精細化

如果用一句話概括這項研究的意義，那就是：TUS 不是一個簡單的刺激開關，而是一組由多個參數共同塑造的神經輸入。

同樣是聚焦超聲，PRF 不同，神經元的響應可能不同；PD 不同，放電變化的方向和幅度也可能不同。某些參數組合更容易增強運動皮層神經元放電，而另一些參數效應較弱，甚至可能呈現相反趨勢。換句話說，TUS 的效果并不只取決于“是否刺激”，而很大程度上取決于“以什么樣的時間結構和參數組合刺激”。

這一點對于理解 TUS 領域中看似不一致的結果非常重要。過去，不同 TUS 研究有時會報告興奮、抑制或不顯著的神經效應。這種不一致未必源于結果相互矛盾，而可能來自超聲參數、靶點腦區、腦狀態、刺激強度和記錄指標的差異。對神經元而言，這些因素并不是簡單的實驗條件，而是可能決定其最終響應的關鍵變量。因此，未來 TUS 研究需要從“證明超聲能影響大腦”進一步走向“明確什么參數、作用于什么腦區、在什么腦狀態下，會產生什么樣的神經效應”。這意味著，TUS 的參數選擇不能長期依賴經驗或單個研究結果，而需要逐步建立更系統的“參數—神經效應”對應關系。

這也是本研究的重要價值所在：它將 PRF 和 PD 這些可調參數，與單神經元放電率和細胞外動作電位波形直接聯系起來，為后續參數優化提供了更基礎的神經生理證據。

從臨床轉化角度看，聚焦超聲之所以令人期待，是因為它有望同時具備非侵入性、空間精確性和深部腦區可達性。但真正可用的 TUS，不應只是“在某個實驗中有效”，而應當是可預測、可重復、可根據靶點和目的進行參數優化的神經調控工具。

因此，TUS 的未來或許不在于一味追求“更強刺激”，而在于實現“更準刺激”：不僅空間上打得準，也要在時間結構、參數組合和靶點適配上調得準。

原文信息：Huang H, Smets C, Chen L, Mc Laughlin M. Parameter Specific Modulation of Neuronal Firing and Extracellular Action Potential Dynamics by Transcranial Focused Ultrasound Stimulation in Rat Motor Cortex. Brain Stimulation. 2026. DOI:10.1016/j.brs.2026.103145.

https://www.brainstimjrnl.com/article/S1935-861X(26)00122-1/fulltext

第一作者簡介

黃好潤（Haorun Huang），比利時魯汶大學（KU Leuven）神經科學博士研究生，神經外科碩士，神經調控與神經工程研究者。研究生期間主要聚焦神經炎癥與認知功能關系，博士期間主要從事非侵入性腦刺激技術及其神經機制研究，掌握建立完整的聚焦超聲實驗平臺及數據分析流程，重點探索經顱聚焦超聲刺激（TUS）對神經元活動、神經環路及腦網絡功能的調控機制，并致力于推動其在神經系統疾病精準干預中的臨床轉化。相關成果發表于Brain Stimulation、Molecular Neurobiology等國際神經科學期刊，多次在國際神經科學及神經調控會議作學術報告，獲第六屆國際神經調控大會（神戶）Top 3 Poster Award（855篇摘要中位列全球前三）、國際會議海報獎2項及國際學術旅行基金（Travel Grant）1項。

通訊作者簡介

陳立毅（Liyi Chen），臨床醫學背景的神經科學研究者，比利時魯汶大學（KU Leuven）魯汶腦研究所神經科學博士、博士后研究員。長期聚焦非侵入性神經調控機制研究，重點探索三叉神經刺激（TNS）、經顱電刺激（tDCS/tACS）及經顱聚焦超聲刺激（tFUS）如何影響海馬—皮層環路、記憶加工與認知功能。其研究兼具動物在體多通道電生理、人類 EEG/sEEG 記錄與跨物種轉化分析特色，圍繞三叉神經刺激調控海馬活動、tDCS 作用機制及記憶相關腦網絡調控等方向形成了系統成果。相關研究發表于 Brain Stimulation、Translational Psychiatry 等神經調控與精神醫學領域期刊，截至目前，其代表性論文累計影響因子 65.7，均篇影響因子 9.4，其中以第一作者或通訊作者發表 5 篇。

Myles Mc Laughlin，愛爾蘭籍神經科學家，現為比利時魯汶大學（KU Leuven）神經科學教授，魯汶神經調控中心首席科學家、負責人。他領導的研究團隊聚焦于轉化神經調控（translational neuromodulation）：一方面系統解析經顱電刺激（tDCS、tACS、TNS）、深部腦刺激（DBS）及經顱聚焦超聲刺激（tFUS）等方法的基礎神經生理機制，另一方面，團隊致力于把機制研究“落地”到患者人群的干預設計與個體化優化中，提升神經調控在多類精神與神經系統疾病中的可重復性與療效。其團隊相關成果發表于 PNAS、Nature Communications、Molecular Psychiatry、Brain Stimulation 等高影響力國際期刊。

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