Transl Psychiatry?| 壓力轉(zhuǎn)抑郁潛在分子標(biāo)志物！彭代輝/袁逖飛/李媛揭示外側(cè)隔核 MANF 調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)

抑郁癥作為全球疾病負(fù)擔(dān)最重的精神疾病之一，長期存在發(fā)病隱匿、早期識(shí)別困難、客觀診斷標(biāo)志物匱乏、干預(yù)手段有限等臨床痛點(diǎn)，多數(shù)患者出現(xiàn)明顯情緒崩潰、社交退縮等典型癥狀時(shí)，大腦已發(fā)生不可逆的神經(jīng)結(jié)構(gòu)損傷，錯(cuò)失最佳干預(yù)窗口期。

能否找到區(qū)分應(yīng)激適應(yīng)與病理性抑郁的關(guān)鍵分子，提前阻斷壓力帶來的大腦損傷？

2026年7月9日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心彭代輝、袁逖飛與李媛研究員團(tuán)隊(duì)在《Translational Psychiatry》上發(fā)表研究“MANF in the lateral septum dynamically regulates endoplasmic reticulum function in chronic stress response”。

該研究以小鼠慢性社會(huì)挫敗應(yīng)激模型為基礎(chǔ)，系統(tǒng)追蹤了外側(cè)隔核從急性到慢性應(yīng)激過程中的時(shí)序轉(zhuǎn)錄組變化，發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路呈現(xiàn)“急性代償性上調(diào)、慢性耗竭性下調(diào)”的雙相特征，明確了中腦星形膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子MANF是調(diào)控這一過程的核心分子，并通過功能驗(yàn)證證實(shí)其雙向調(diào)控抑郁樣行為，為抑郁的早期干預(yù)提供了新靶點(diǎn)。

外側(cè)隔核是急慢性應(yīng)激響應(yīng)與抑郁調(diào)控的核心腦區(qū)

外側(cè)隔核：屬于大腦邊緣系統(tǒng)，是整合外界壓力信號(hào)與內(nèi)在狀態(tài)、調(diào)控情緒的關(guān)鍵樞紐。

研究首先通過c-Fos 腦區(qū)映射篩選 17 個(gè)腦區(qū)，發(fā)現(xiàn)慢性社會(huì)挫敗應(yīng)激后，外側(cè)隔核（LS）是激活程度最高的腦區(qū)之一。

隨后通過光纖鈣信號(hào)記錄觀察到，懸尾、強(qiáng)迫游泳、社會(huì)挫敗三種急性應(yīng)激均能快速誘發(fā)外側(cè)隔核神經(jīng)元鈣活動(dòng)升高，其中社會(huì)威脅的激活效應(yīng)最強(qiáng)。激活外側(cè)隔核神經(jīng)元可直接誘發(fā)小鼠抑郁樣行為，抑制其活性則能逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激導(dǎo)致的抑郁表型。

因此，LS是應(yīng)激響應(yīng)的核心腦區(qū)，其神經(jīng)元活性直接決定抑郁樣行為的發(fā)生與逆轉(zhuǎn)。

慢性應(yīng)激下外側(cè)隔核轉(zhuǎn)錄組呈雙相動(dòng)態(tài)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路持續(xù)異常

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）：細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)折疊、加工和質(zhì)量控制的細(xì)胞器。未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）是它應(yīng)對(duì)應(yīng)激的自我保護(hù)機(jī)制。短期壓力下，細(xì)胞啟動(dòng)UPR維持蛋白穩(wěn)態(tài)；長期壓力下，這套機(jī)制逐漸耗竭失效。

研究在應(yīng)激第 1、4、7、10 天四個(gè)時(shí)間點(diǎn)開展批量轉(zhuǎn)錄組測序，結(jié)合行為學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，社交回避在應(yīng)激第 4 天就已出現(xiàn)并持續(xù)加重，而絕望樣行為到第 10 天才顯著，提示社交回避是抑郁發(fā)生的早期敏感指標(biāo)。

轉(zhuǎn)錄組分析顯示，外側(cè)隔核基因表達(dá)呈現(xiàn)清晰的雙相模式：急性應(yīng)激期（第 1 天）基因普遍上調(diào)，進(jìn)入慢性階段后逐漸轉(zhuǎn)為下調(diào)。其中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路是唯一全程持續(xù)異常的通路。

因此，LS轉(zhuǎn)錄組呈“急性上調(diào)→慢性下調(diào)”雙相模式，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路全程異常。

MANF 是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激雙相調(diào)控的核心分子，伴隨突觸結(jié)構(gòu)損傷

MANF：中腦星形膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白，參與蛋白質(zhì)折疊和細(xì)胞保護(hù)。

通過整合四個(gè)時(shí)間點(diǎn)的差異基因，研究篩選出 8 個(gè)全程持續(xù)差異表達(dá)的基因，其中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的 Manf 與 Hspa5 完全契合 “先升后降” 的雙相表達(dá)模式。時(shí)序表達(dá)模式分析與蛋白互作網(wǎng)絡(luò)分析顯示，MANF 在各階段均處于調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的核心位置，與 HSPA5 協(xié)同調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因。

隨著應(yīng)激持續(xù)，MANF 與 HSPA5 蛋白水平逐步下降，伴隨內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔腫脹、結(jié)構(gòu)碎片化；同時(shí)突觸數(shù)量減少、突觸后致密層變薄，突觸標(biāo)記蛋白 PSD95 表達(dá)下降，提示突觸可塑性受損。

因此，MANF是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激雙相調(diào)控的核心分子，其下降伴隨內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)損傷和突觸可塑性受損。

外側(cè)隔核 MANF 雙向調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能與抑郁樣行為

最后，團(tuán)隊(duì)通過立體定位病毒注射分別實(shí)現(xiàn)外側(cè)隔核 MANF 的敲低與過表達(dá)。

結(jié)果顯示，正常小鼠敲低 MANF 后，會(huì)出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)異常、未折疊蛋白反應(yīng)通路基因下調(diào)、突觸可塑性損傷，并自發(fā)產(chǎn)生抑郁樣行為；而在慢性應(yīng)激前過表達(dá) MANF，則能有效逆轉(zhuǎn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂、突觸損傷，同時(shí)改善社交回避與絕望樣行。單獨(dú)敲低 HSPA5 無法復(fù)制 MANF 敲低的行為效應(yīng)，說明 MANF 的調(diào)控作用不局限于 HSPA5 互作，還存在更廣泛的功能通路。

因此，敲低LS-MANF誘發(fā)抑郁，過表達(dá)MANF逆轉(zhuǎn)抑郁，證實(shí)MANF是關(guān)鍵調(diào)控分子。

一張圖看懂：壓力如何一步步壓垮大腦？

該研究完整描繪了慢性應(yīng)激過程中外側(cè)隔核從分子到行為的動(dòng)態(tài)病理進(jìn)程，揭示了 MANF 介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激雙相調(diào)控機(jī)制，闡明了 “急性應(yīng)激代償— 慢性穩(wěn)態(tài)耗竭 — 突觸功能損傷 — 抑郁行為出現(xiàn)”的因果鏈條，為理解抑郁的發(fā)生發(fā)展提供了時(shí)序維度的新視角。

階段

急性期（1-3天）

過渡期（4-7天）

慢性期（10天）

MANF水平

↑ 代償升高

開始下降

↓↓ 耗盡

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

保護(hù)啟動(dòng)

功能減弱

腫脹、碎裂

突觸

正常

開始受損

數(shù)量↓、結(jié)構(gòu)破壞

行為

無明顯異常

社交回避

社交回避+絕望

小編寄語：

MANF 的雙相動(dòng)態(tài)變化能夠?qū)崿F(xiàn)高危人群壓力損傷風(fēng)險(xiǎn)分層，在抑郁典型行為癥狀顯現(xiàn)前完成早期預(yù)警，大幅提前干預(yù)時(shí)機(jī)。

研究證實(shí)外側(cè)隔核 MANF - 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路是連接慢性應(yīng)激、細(xì)胞器功能紊亂、突觸可塑性損傷與抑郁樣行為的核心調(diào)控軸，為開發(fā)早期阻斷壓力病理損傷、延緩甚至逆轉(zhuǎn)抑郁發(fā)病的新型治療手段奠定堅(jiān)實(shí)分子基礎(chǔ)，對(duì)優(yōu)化抑郁癥全周期防治體系、降低疾病致殘與自殺風(fēng)險(xiǎn)具備重要現(xiàn)實(shí)價(jià)值。

https://doi.org/10.1038/s41398-026-04258-1

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