J Clin Invest丨痛在臉上，煩在心里！北大岑程團隊揭示三叉神經痛感覺與負性情緒分離調控的環路機制

你有沒有過刷牙、洗臉甚至吹陣風時，面部突然襲來一陣電擊般的劇烈疼痛？

被稱作 “天下第一痛” 的三叉神經痛，隨著病程遷延，焦慮、煩躁、抑郁等情緒問題會接踵而至，糟糕的情緒又會反過來放大痛感，形成 “越疼越煩、越煩越疼” 的死循環。

臨床上即便解除了外周神經的壓迫，很多患者依然反復發作、情緒難平，說明疾病的核心早已從外周蔓延到了中樞，可背后的機制始終沒有被徹底厘清。

2026年7月14日，北京大學神經科學研究所岑程教授團隊（聯合生命科學學院莊乾興副研究員等）在《Journal of Clinical Investigation》上發表研究“Distinct parafascicular neuronal ensembles mediate the sensory and affective dimensions of trigeminal neuralgia”。

本研究結合三叉神經痛患者臨床影像與小鼠疾病模型，發現丘腦束旁核內存在兩類空間、功能獨立的神經元集群，分別通過直接抑制性投射介導痛覺感知、經多級興奮性通路編碼疼痛相關焦慮；其中焦慮相關集群與臂旁外側核形成興奮性正反饋環路驅動疼痛慢性化，并鑒定出 Col25a1 與 Syn2 為該細胞群的分子標記，系統揭示了三叉神經痛感覺與情緒癥狀的中樞環路機制。

丘腦束旁核過度興奮驅動疼痛與焦慮雙癥狀

研究首先通過結構磁共振成像分析臨床數據，發現三叉神經痛患者疼痛對側的丘腦束旁核（PF）灰質體積顯著降低，提示該腦區參與疾病進程。

在小鼠眶下神經慢性壓迫模型中，研究者采用全細胞膜片鉗記錄發現，造模 14 天后對側 PF 谷氨酸能神經元內在興奮性升高，同時出現突觸前興奮 - 抑制失衡。 結合在體光纖鈣成像，研究者證實 PF 谷氨酸能神經元同時響應面部痛刺激與焦慮場景；抑制該類神經元可同時緩解痛覺過敏與焦慮樣行為，激活則可誘發正常小鼠出現疼痛與焦慮表型。

因此，三叉神經痛患者的PF腦區結構改變，小鼠模型中PF神經元過度興奮，抑制PF神經元會使痛和煩同時減輕。

兩條上行通路分別介導痛覺與情緒的獨立編碼

研究者利用逆行病毒示蹤結合全腦透明成像，篩查出 11 個直接投射至 PF 的腦區，其中三叉神經脊束核口側亞核（Sp5O）占比最高。

Sp5O 中的 GABA 能神經元（主要為小白蛋白陽性亞型）直接投射至外側 PF，對 PF 神經元起抑制作用；模型中該抑制性傳入減弱，是 PF 痛覺相關集群去抑制、產生痛覺過敏的核心原因。 另一方面，臂旁外側核（lPBN）也是 PF 的重要輸入。研究者通過逆行跨單突觸示蹤證實，投射至 PF 的 lPBN 谷氨酸能神經元接收 Sp5O 的興奮性傳入，形成 Sp5O-lPBN-PF 三級興奮性通路；操控該通路僅影響疼痛相關焦慮，不改變痛覺閾值。腦片電生理顯示，模型中該通路突觸傳遞增強，且由突觸前機制介導。

兩類神經元集群時空分離，存在性別差異

研究者采用順行跨突觸病毒標記證實，接收 Sp5O 輸入與接收 lPBN 輸入的是 PF 內兩類完全獨立的神經元集群，無空間重疊，痛覺相關集群位于外側 PF，焦慮相關集群位于內側 PF。

外側 PF 神經元僅響應面部痛刺激，內側 PF 神經元僅在焦慮場景下激活，二者功能完全分離。 多時間點檢測顯示，痛覺相關集群在造模后 3 天即興奮性升高，對應痛覺癥狀早期出現；焦慮相關集群在造模后 10 天才出現功能異常，與焦慮行為發生時序一致。雌性小鼠中，焦慮相關集群激活更早（造模后 7 天），對應臨床女性患者更易更早出現情緒共病的現象。

因此，外側PF神經元負責調控痛覺（早激活），內側PF神經元負責調控焦慮（晚激活）。

為什么三叉神經痛會“越拖越重、越煩越痛”？

研究者通過逆行單突觸示蹤與雙重組酶環路標記發現，內側 PF 的焦慮相關集群不僅接收 lPBN 輸入，還反向投射回 lPBN，形成閉合的興奮性正反饋環路；也就是說，兩個腦區互相激活，一旦啟動就會持續放大信號，維持疼痛與焦慮的慢性狀態。

抑制該環路可同時緩解痛覺與焦慮；慢性激活該環路則誘發長期持續的疼痛與焦慮，停藥后仍維持兩周以上。研究者通過單細胞核 RNA 測序篩選出內側 PF 焦慮集群的特征基因Col25a1 與 Syn2，利用RNAscope 原位雜交結合病毒示蹤驗證了二者與環路的共定位，明確其為該功能集群的分子標記。

因此，內側PF ? lPBN形成正反饋環路，一旦啟動就持續放大痛覺與焦慮，驅動疼痛慢性化；Col25a1和Syn2是該環路的特征基因。

三叉神經損傷完整模型

本研究從臨床現象出發，闡明丘腦束旁核通過空間分離的兩類神經元集群，分別編碼三叉神經痛感覺與情緒維度的核心機制；同時揭示內側 PF 與 lPBN 形成的正反饋環路是疼痛慢性化的關鍵驅動因素，并鑒定出對應的細胞分子標記，為理解慢性痛的感覺 - 情緒整合機制提供了全新視角。

痛覺通路

Sp5O GABA能（PV?）輸入減弱 → 外側PF去抑制 → 痛覺感知↑

情緒通路

Sp5O → lPBN → 內側PF（興奮性突觸傳遞增強）→ 焦慮↑

正反饋循環

內側PF ? lPBN互相激活 → 信號持續放大 → 疼痛慢性化

性別差異

雌性內側PF集群激活更早 → 更早出現情緒共病

小編寄語：

疼痛和焦慮一旦形成，就會通過閉合環路互相放大，這解釋了為什么慢性疼痛如此難以斷根。

Col25a1和Syn2的鑒定不僅為研究焦慮集群的功能提供了分子抓手，還為開發特異性靶向該集群的藥物或基因療法提供了可能性。未來，或許可以通過抑制這兩個基因的表達，或設計特異性靶向該集群的抗體，來解耦正反饋環路。

https://www.jci.org/articles/view/124777

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