Neuron丨薄荷為啥讓人覺得涼嗖嗖？德國(guó)團(tuán)隊(duì)全面解析皮膚溫度感知的編碼原理

含一片薄荷糖，整個(gè)口腔瞬間清涼；涂一點(diǎn)清涼油在太陽穴，皮膚傳來持久的涼意。

長(zhǎng)久以來，科學(xué)界一直存在爭(zhēng)議，人體感知冷、熱是否依靠?jī)商淄耆?dú)立的神經(jīng)細(xì)胞？冷熱信號(hào)是記錄溫差變化，還是識(shí)別真實(shí)溫度？薄荷這類物質(zhì)又是如何欺騙我們的感官，憑空制造出冰涼感受？

2026年7月16日，柏林馬克斯·德爾布呂克分子醫(yī)學(xué)中心James F.A. Poulet教授團(tuán)隊(duì)（聯(lián)合昆士蘭大學(xué)Phillip Bokiniec博士與Clarissa J. Whitmire博士）在《Neuron》上發(fā)表研究“Population encoding of cool and warm by thermoreceptors”。

該研究揭示了無害溫度的外周群體編碼規(guī)律，證實(shí)多數(shù)溫度感受器可雙向響應(yīng)冷熱、以分級(jí)方式編碼絕對(duì)溫度，且單一 TRPM8 通道的電導(dǎo)差異足以解釋不同功能亞型的響應(yīng)特征，為理解哺乳動(dòng)物溫度覺外周機(jī)制提供了統(tǒng)一框架。

溫度感受器的功能分型與狀態(tài)穩(wěn)定性

研究采用在體雙光子鈣成像技術(shù)，在TRPV1::cre 標(biāo)記的小鼠 L4 背根神經(jīng)節(jié)中，對(duì)后掌足底皮膚施加溫度刺激，分別記錄清醒與麻醉狀態(tài)下的神經(jīng)元響應(yīng)。

結(jié)果顯示，清醒小鼠中可識(shí)別三類功能神經(jīng)元：Cool-ON 型（冷刺激激活，占 74%）、Cool-ON/Warm-OFF 型（冷激活、熱抑制，占 17%）與 Warm-ON 型（熱刺激激活，占 7%），其中 65% 的溫?zé)犴憫?yīng)表現(xiàn)為神經(jīng)元活動(dòng)抑制。對(duì)比麻醉狀態(tài)發(fā)現(xiàn)，約 85% 的神經(jīng)元保持響應(yīng)性，三類神經(jīng)元的比例與響應(yīng)潛伏期均無顯著差異，僅雙向神經(jīng)元的熱抑制幅度略有降低。

因此，皮膚溫度感受器可分為三類，其中近四分之一（17%）的神經(jīng)元能同時(shí)響應(yīng)冷和熱（雙向編碼）。麻醉不影響其基本分類和響應(yīng)模式。

溫度的分級(jí)編碼與絕對(duì)溫度編碼特性

研究采用多梯度溫度刺激范式，設(shè)置不同刺激幅度與 4 種適應(yīng)溫度（22、27、32、37℃），分別驗(yàn)證分級(jí)編碼與絕對(duì) / 相對(duì)編碼假說。

結(jié)果顯示，超過 99% 的冷響應(yīng)神經(jīng)元與全部熱響應(yīng)神經(jīng)元均采用分級(jí)編碼：刺激強(qiáng)度越大，單神經(jīng)元響應(yīng)幅度越高，同時(shí)募集的神經(jīng)元數(shù)量越多；其中 Cool-ON/Warm-OFF 型敏感度最高，僅 2℃降溫即可激活。改變適應(yīng)溫度后，神經(jīng)元響應(yīng)幅度由目標(biāo)溫度而非溫度變化幅度決定，通過編碼指數(shù)量化證實(shí)所有類型溫度感受器均偏向絕對(duì)編碼。

因此，溫度感受器傳遞的核心信息是最終的實(shí)際溫度，而非溫度變化的幅度，哪怕起點(diǎn)不同，只要終點(diǎn)溫度一致，神經(jīng)反應(yīng)強(qiáng)度就相近。

TRPM8 通道介導(dǎo)雙向編碼的核心機(jī)制

研究結(jié)合藥理學(xué)干預(yù)與轉(zhuǎn)錄組重分析，解析雙向編碼的分子基礎(chǔ)。

足底注射 TRPM8 拮抗劑 PBMC 后，Cool-ON 與 Cool-ON/Warm-OFF 神經(jīng)元的冷激活響應(yīng)完全消失，低溫下的基線活動(dòng)降低，熱抑制響應(yīng)也被消除；而阻斷 TRPV1 僅輕微減弱冷響應(yīng)幅度，不影響熱抑制與基線活動(dòng)。對(duì)已發(fā)表的 DRG 單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析顯示，TRPM8 陽性神經(jīng)元集群中幾乎不富集表達(dá)其他熱敏 TRP 通道。

因此，TRPM8 通道同時(shí)介導(dǎo)了冷刺激的激活與熱刺激的抑制效應(yīng)，是這類溫度感受器實(shí)現(xiàn)雙向編碼的核心分子，而 TRPV1 在無害溫度編碼中作用有限。

通道電導(dǎo)決定功能亞型的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證

研究構(gòu)建漏性積分發(fā)放神經(jīng)元模型，并通過激動(dòng)劑干預(yù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證電導(dǎo)假說。

僅改變 TRPM8 的最大電導(dǎo)值，即可在模型中復(fù)現(xiàn) Cool-ON 與 Cool-ON/Warm-OFF 兩種響應(yīng)表型，且實(shí)驗(yàn)神經(jīng)元的擬合電導(dǎo)值與功能分型完全匹配：雙向型神經(jīng)元的估算電導(dǎo)顯著高于單向冷激活型。外用 TRPM8 激動(dòng)劑薄荷醇提升通道活性后，約 29% 的原 Cool-ON 神經(jīng)元出現(xiàn)熱抑制表型，轉(zhuǎn)換為雙向型，同時(shí)基線活動(dòng)顯著升高。

因此，同一類神經(jīng)元僅通過 TRPM8 通道的表達(dá)量或電導(dǎo)差異，就能形成不同的功能亞型，而非存在完全獨(dú)立的分子細(xì)胞類群。

解讀：薄荷醇是TRPM8通道的激動(dòng)劑，因此含薄荷糖或涂清涼油時(shí)，即使環(huán)境溫度沒有變化，TRPM8通道被激活，大腦接收到冷信號(hào)也會(huì)產(chǎn)生清涼感。

一張圖看懂：皮膚如何感知冷和暖？

該研究刻畫了哺乳動(dòng)物外周溫度感受器的無害溫度編碼規(guī)則，澄清了絕對(duì)溫度編碼的外周實(shí)現(xiàn)機(jī)制，提出單一 TRPM8 通道的電導(dǎo)異質(zhì)性即可支撐雙向溫度感知的統(tǒng)一框架，為理解溫度覺的外周神經(jīng)編碼提供了完整的核心依據(jù)。

感受器類型

冷刺激

熱刺激

TRPM8電導(dǎo)

占比

Cool-ON

激活

無響應(yīng)

中等

74%

Cool-ON/Warm-OFF

激活

抑制

17%

Warm-ON

無響應(yīng)

激活

低/無

7%

小編寄語：

不少慢性神經(jīng)痛患者會(huì)出現(xiàn)異常怕冷、皮膚灼燒樣溫覺過敏，現(xiàn)有治療手段缺乏精準(zhǔn)作用靶點(diǎn)。

本研究明確 TRPM8 是冷熱感知核心分子，清晰區(qū)分了 TRPM8 與 TRPV1 在無害溫度、傷害性溫度中的分工，為神經(jīng)病理性冷痛、溫?zé)岢舻陌l(fā)病機(jī)制找到了關(guān)鍵解釋路徑，也為靶向 TRPM8 的鎮(zhèn)痛、脫敏新藥開發(fā)劃定了精準(zhǔn)研發(fā)方向，有望擺脫現(xiàn)有廣譜止痛藥副作用大的困境。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.06.021

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