不止是減重！針對多種疾病，這些多肽前沿進展值得關注 | 年度盤點

編者按：近年來，多肽療法正迅速崛起為全球新藥開發的重要方向。目前，全球范圍內已有超過600項正在開展的多肽療法相關臨床試驗，涵蓋包括代謝性疾病、腫瘤、免疫疾病等廣泛的疾病領域。同時，多肽領域的前沿機制探索與新型療法研發也有多項重要進展，本文將回顧2025年該領域多項具有治療前景的前沿突破。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德也長期依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴推進多肽等療法的開發，加速造福病患。

多肽GLP-1藥物的減重新機制

以司美格魯肽（semaglutide）等獲批藥物為代表，GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）已經成為治療2型糖尿病和肥胖的重要藥物。如今，科學家們正在挖掘GLP-1受體（GLP-R）與其他受體協同的多重激動劑的治療潛力，并嘗試進一步拓展這些多肽GLP-1類藥物的應用場景。

在司美格魯肽獲批之后，替爾泊肽（tirzepatide）是另一種已獲批用于肥胖或超重成人長期體重管理的多肽療法。替爾泊肽是葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPR）/GLP-1R雙重激動劑，旨在通過同時激活兩條腸促胰島素通路從而改善血糖控制。

今年，一項《細胞-代謝》就揭示了替爾泊肽在肥胖個體中誘導減重的潛在機制。在小鼠實驗中，替爾泊肽除了抑制食欲，還增加了脂肪氧化率，這一點在肥胖人群臨床試驗中同樣得以展現。這些結果表明，替爾泊肽的減重作用主要來自食欲抑制和脂肪利用增加。

另一篇《細胞-代謝》論文則是揭示了GIPR/GLP-1R雙重激動劑的另一項關鍵機制——GIPR 激活究竟如何在大腦中發揮作用，從而增強GLP-1R激動劑療效的？研究團隊發現，答案就藏在少突膠質細胞中。GIPR在下丘腦正中隆起的少突膠質細胞中富集，并且GIPR信號通路調節少突膠質細胞的生成。這些少突膠質細胞中的GIPR激動劑可促進GLP-1R激動劑通過特定神經元的軸突進入下丘腦室旁核，從而起到協同減重的作用。

在替爾泊肽這類GLP-1R/GIPR雙重激動劑的基礎上，科學家們進一步關注的課題是，如何利用多受體靶向策略來進一步改善代謝益處。胰高血糖素是調節能量平衡的關鍵激素。基于胰高血糖素受體（GCGR）激動導致的產熱效應，同時激活GLP-1R/GIPR/GCGR的三重激動劑有望通過協同調節能量攝入和消耗，最大限度地提高治療效果。

一項發表于

Journal of Medicinal Chemistry

值得注意的是，隨著研究的深入，科學家們發現GLP-1類藥物的應用范圍不僅局限于代謝性疾病，其在心血管疾病、神經退行性疾病、衰老相關疾病等領域同樣具有應用潛力。例如，一項發表于《自然-衰老》的研究就揭示了GLP-1R激動劑改善阿爾茨海默病（AD）病理的機制。這類藥物可以增強AD小鼠小膠質細胞的吞噬功能，促進抗炎表型，并通過激活AMPK信號通路來減少淀粉樣蛋白斑塊的生成。

更多多肽分子展現治療潛力

除了GLP-1類藥物，科學家們也在尋找基于其他靶點與通路的新型多肽分子。

例如，雙重胰淀素和降鈣素受體激動劑（DACRA）在肥胖癥以及糖尿病治療中展現出強大潛力。研究已經發現，同時激活胰淀素和降鈣素受體可以協同增強減重效果，同時減輕單藥治療導致的脫靶效應。近期，兩項

Journal of Medicinal Chemistry

今年的一項《自然》研究則是篩選出一種具有潛在生物活性的多肽——BRINP2相關肽（BRP）。BRP并不依賴GLP-1信號通路發揮作用，而是通過激活中樞神經系統（如孤束核）的FOS信號，顯著減少攝食并增加脂肪氧化。此外，BRP與GLP-1RA聯用可進一步增強減重效果，提示其可能作為聯合療法的候選分子。

此外，腸道激素PYY肽可通過刺激下丘腦Y2受體來抑制食欲。《科學-轉化醫學》刊發的一項研究通過對PYY進行改造，得到體內半衰期顯著延長的衍生物PYY1875。在喂養高脂飲食的肥胖小鼠模型中，PYY1875與GLP-1R激動劑聯合使用，比單獨使用后者的減重效果提升了50%。機制研究表明，PYY1875通過激活孤束核Y2受體神經元，增強迷走神經傳入信號，從而與GLP-1的中樞機制產生協同效應。

圖片來源：123RF

多肽偶聯藥物新進展

將不同功能的載荷與多肽偶聯、構成多肽藥物偶聯物，成為學術與產業界關注的另一個熱點領域，如今已有數十款多肽偶聯藥物入臨床開發階段。今年，多項研究進一步探索了多肽偶聯藥物的作用機制與潛在應用場景。

其中一項

Journal of Medicinal Chemistry

另一項發表于《自然-代謝》的研究展示了一種能阻斷GIP受體、同時激活GLP-1受體的多肽-抗體偶聯物是如何減輕體重并改善代謝的。研究指出，這種多肽-抗體偶聯物通過室周器官激活參與食欲調節的下游腦區，在中樞神經系統GIP受體和GLP-1受體的信號傳導共同參與時，才能充分發揮減重作用。這項研究也表明，靶向大腦室周器官中的受體可能成為一種有前景的肥胖治療策略。

一體化平臺賦能多肽藥物開發

藥明康德旗下WuXi TIDES搭建了獨特的CRDMO平臺，為全球合作伙伴開發寡核苷酸、多肽藥物及相關化學偶聯物提供高效、靈活和高質量解決方案。

在多肽領域，WuXi TIDES圍繞多肽藥物建立了一體化CRDMO平臺，提供包括線性、環狀和高度修飾的多肽，以及非天然氨基酸、連接子、毒素和多肽偶聯物的合成服務，支持從藥物發現、CMC開發到商業化生產的各個階段。其中在多肽偶聯藥物領域，WuXi TIDES配備有包括多肽、單體、配體、連接子、脂質等在內的“一站式”技術平臺，擁有豐富的化學合成經驗，可以滿足來自不同客戶、不同分子類型、不同偶聯位置、不同載荷的差異化需求，全面助力全球合作伙伴更好地實現新藥研發夢想。

近年來，WuXi TIDES也在持續推進多肽產能建設，以更好地滿足客戶的研發生產需求。

展望未來，藥明康德將繼續依托一體化、端到端CRDMO平臺，助力全球合作伙伴充分發揮多肽療法的巨大潛力，為患者帶來新的治療希望。

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