上海中醫(yī)藥大學陳凱先院士、楊莉&丁麗麗教授團隊揭示三七皂苷通過促進STAT6介導(dǎo)的M2樣巨噬細胞極化改善LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷

【寫在前面】：本期推薦的是由上海中醫(yī)藥大學陳凱先院士、楊莉&丁麗麗教授團隊等研究團隊合作去年發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示三七皂苷通過促進STAT6介導(dǎo)的M2樣巨噬細胞極化改善LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Panax notoginseng saponins ameliorate LPS-induced acute lung injury by promoting STAT6-mediated M2-like macrophage polarization

背景

急性肺損傷（ALI）是一種嚴重的炎癥性疾病，其特征是免疫反應(yīng)失調(diào)和高死亡率，目前可用的有效治療方案有限。三七總皂苷（PNS）是從三七中提取的生物活性化合物，在緩解脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的急性肺損傷方面顯示出希望。然而，其治療作用的分子機制仍然知之甚少。鑒于M2樣巨噬細胞極化在緩解炎癥和促進組織修復(fù)中的關(guān)鍵作用，我們研究了PNS是否通過調(diào)節(jié)這一過程在ALI中發(fā)揮保護作用。此外，我們還探討了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子6（STAT6）通路在介導(dǎo)這些效應(yīng)中的具體作用。

方法

使用超高效液相色譜-四極桿飛行時間質(zhì)譜（UPLC-Q-TOF-MS）對PNS進行化學分析，然后通過高效液相色譜儀（HPLC）對其主要生物活性成分進行定量分析。為了評估PNS及其主要成分的治療效果，我們通過氣管內(nèi)注射LPS建立了ALI小鼠模型。綜合評估包括肺野陰影、氧飽和度、肺功能和系統(tǒng)組織病理學檢查。在THP-1細胞和骨髓源性巨噬細胞（BMDM）中檢測了PNS對巨噬細胞極化的調(diào)節(jié)作用，并通過流式細胞術(shù)分析了細胞表型。為了闡明STAT6在PNS介導(dǎo)的保護中的機制作用，使用STAT6缺陷型BMDM和STAT6敲除小鼠進行了實驗。

結(jié)果

UPLC-Q-TOF-MS和HPLC鑒定并定量了PNS的主要成分：三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Re和人參皂苷Rb1。PNS治療劑量依賴性地降低了LPS誘導(dǎo)的ALI小鼠的炎癥反應(yīng)，細胞因子水平降低就是證明。四種主要PNS成分中的每一種都獨立地緩解了小鼠的ALI癥狀。通路分析揭示了56個潛在的ALI相關(guān)靶點，京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集表明PNS通過調(diào)節(jié)炎癥信號通路發(fā)揮其保護作用。體外研究表明，PNS促進STAT6磷酸化和核轉(zhuǎn)位，以STAT6依賴的方式增強M2樣巨噬細胞極化和白細胞介素-10（IL-10）分泌。Stat6的基因消融部分逆轉(zhuǎn)了PNS對ALI、巨噬細胞極化和IL-10產(chǎn)生的保護作用，證實了Stat6在介導(dǎo)PNS活性中的關(guān)鍵作用。

結(jié)論

本研究表明，PNS通過促進STAT6依賴性M2樣巨噬細胞極化來緩解LPS誘導(dǎo)的ALI，突顯了其作為ALI治療劑的潛力。這些發(fā)現(xiàn)為PNS的抗炎作用提供了機制上的見解，并強調(diào)了STAT6信號在其保護作用中的重要性。

圖文摘要

【前言】

急性肺損傷（ALI）及其更嚴重的表現(xiàn)，即急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），代表了普遍存在且經(jīng)常危及生命的臨床狀況，其特征是由多種病因引起的急性彌漫性肺損傷，包括敗血癥、肺炎和嚴重創(chuàng)傷。臨床上，急性肺損傷表現(xiàn)為呼吸急促、呼吸窘迫、低氧血癥和滲出性肺部病變等癥狀。ALI的發(fā)病機制涉及復(fù)雜且失調(diào)的炎癥反應(yīng)，該反應(yīng)會損傷肺泡上皮和內(nèi)皮細胞，增加肺泡毛細血管屏障的通透性。這種破壞導(dǎo)致富含蛋白質(zhì)的液體泄漏到肺泡腔中。根據(jù)全球疾病負擔研究，急性肺損傷對全球死亡率有重大影響，約占全球死亡人數(shù)的20%。目前的治療方法主要是支持性的，機械通氣是治療的基石。雖然皮質(zhì)類固醇療法被廣泛用作一種藥物干預(yù)，但其療效仍然有限，并且經(jīng)常伴有嚴重的不良反應(yīng)。因此，發(fā)現(xiàn)和開發(fā)安全有效的治療藥物來改善急性肺損傷的結(jié)果仍然是一項緊迫而未得到滿足的醫(yī)療需求。

三七是Panax notoginseng（Burkill）F.H.Chen的干燥根和根莖，是一種傳統(tǒng)的中草藥，其治療歷史可追溯到公元1578年。現(xiàn)代制藥技術(shù)的進步使其在中藥制劑中得到了廣泛的應(yīng)用，特別是其在促進血液循環(huán)和化瘀方面的良好療效。值得注意的商業(yè)制劑包括丹參滴丸和血栓通注射液。三七的藥理活性主要歸因于其生物活性成分，統(tǒng)稱為三七總皂苷（PNS）。這些包括五種主要的皂苷：三七皂苷R1（NG-R1）、人參皂苷Rg1（G-Rg1）、人參皂甙Re（G-Re）、人參人參皂苷Rb1（G-Rb1）和人參皂苷Rd（G-Rd），它們以不同的比例存在。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，PNS在肺部疾病中表現(xiàn)出顯著的治療潛力，包括2019冠狀病毒病（新冠肺炎）和慢性阻塞性肺病（COPD），證明了其在緩解臨床癥狀和呼吸功能障礙方面的療效。然而，這些效應(yīng)背后的精確分子機制仍然知之甚少。本研究探討了PNS在ALI中的治療機制，特別強調(diào)了STAT6信號傳導(dǎo)的作用。我們的研究結(jié)果表明，PNS在體內(nèi)和體外誘導(dǎo)M2樣巨噬細胞極化。此外，通過使用Stat6基因敲除小鼠，我們確定Stat6是PNS介導(dǎo)的M2樣極化和隨后改善ALI的重要分子靶點。

【結(jié)果部分】

1.PNS可改善LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷（ALI）小鼠的血氧飽和度和肺功能。

2.PNS 可減輕LPS誘導(dǎo)的ALI小鼠的肺部炎癥。

3.PNS 的主要成分可改善LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷（ALI）小鼠的肺功能并抑制炎癥反應(yīng)。

4.PNS 促進M2樣巨噬細胞極化，并增強STAT6磷酸化。

5.PNS 以STAT6依賴性方式緩解肺功能障礙和炎癥反應(yīng)。

6.PNS 誘導(dǎo)的巨噬細胞向M2樣表型極化的過程依賴于STAT6。

7.圖示摘要： PNS 含有四種關(guān)鍵活性成分，通過促進STAT6介導(dǎo)的M2樣巨噬細胞極化，可緩解LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷（ALI）。

【結(jié)論與討論】

本研究揭示了 PNS 在改善LPS誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷（ALI）中的關(guān)鍵作用。研究表明， PNS 能促使巨噬細胞向M2樣表型極化，刺激IL-10釋放，改善肺生理功能并減輕肺部炎癥，其主要機制是增強STAT6磷酸化。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了 PNS 作為ALI潛在治療候選藥物的藥理學價值。通過闡明其作用機制，本研究為 PNS 在ALI臨床管理與治療中的應(yīng)用提供了基礎(chǔ)。

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