復(fù)方-1區(qū)TOP | 參附湯通過調(diào)節(jié)P53-MDM2復(fù)合物和STAT1-BATF2軸減輕放射性心臟病

【寫在前面】：本期推薦的是由北華大學(xué)藥學(xué)院合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示參附湯通過調(diào)節(jié)P53-MDM2復(fù)合物和STAT1-BATF2軸減輕放射性心臟病。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

背景：放射性心臟病（RIHD）是胸部放療的常見并發(fā)癥。目前，尚無廣泛可用的藥物用于RIHD治療。參附湯（SFD）歷史悠久，已被廣泛熟知并使用。近期研究表明，SFD能夠增強心臟功能。然而，SFD中的關(guān)鍵生物活性化合物及其在RIHD中的潛在機(jī)制仍不清楚。

目的：本研究旨在探討SFD緩解RIHD的潛在機(jī)制。

方法：使用鈷-60射線在C57BL/6小鼠中建立放射性心臟損傷模型。實驗動物每日給予SFD，持續(xù)30天。對心臟組織進(jìn)行RNA測序以研究SFD抗心臟損傷作用的機(jī)制，并通過分子對接、藥物親和反應(yīng)靶點穩(wěn)定性（DARTS）、細(xì)胞熱位移分析（CETSA）和表面等離子體共振（SPR）驗證了SFD的有效單體成分山奈酚（KAE）的潛在結(jié)合蛋白。

結(jié)果：SFD顯著改善了RIHD小鼠的心功能和生化參數(shù)，增加了白細(xì)胞（WBC）和骨髓有核細(xì)胞計數(shù)（BMNC），同時減少了微核形成和乳酸脫氫酶（LDH）水平。它還減輕了心臟肥大和纖維化。RNA測序揭示這種心臟保護(hù)作用與P53/MDM2-STAT1-BATF2信號通路相關(guān)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)確定KAE為關(guān)鍵活性化合物，分子對接證實其能與P53穩(wěn)定結(jié)合。體外實驗中，KAE抑制了新生大鼠心室肌細(xì)胞（NRVMs）中輻射誘導(dǎo)的肥大（ANP/BNP）、炎癥（IL-6/TNF-α）和凋亡（TUNEL/Caspase-3）。流式細(xì)胞術(shù)顯示KAE誘導(dǎo)受輻射NRVMs發(fā)生G2/M期阻滯。此外，心肌細(xì)胞中P53的缺失消除了KAE的抗炎作用。同時SPR技術(shù)證實了KAE與STAT1的結(jié)合。

結(jié)論：本研究表明，SFD通過影響P53/MDM2-STAT1-BATF2信號軸減輕放射性心臟損傷。從機(jī)制上講，SFD及其活性成分山奈酚被發(fā)現(xiàn)至少部分通過干擾P53-MDM2相互作用和STAT1驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄活性，來調(diào)節(jié)P53介導(dǎo)的凋亡和細(xì)胞周期反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)提示，靶向這一信號軸可能代表一種有前景的RIHD治療策略。

【前言】

放射治療（RT）在治療多種惡性腫瘤方面顯示出明確的生存獲益。然而，癌癥幸存者可能會出現(xiàn)與輻射相關(guān)的廣泛心臟毒性并發(fā)癥。放射性心臟病（RIHD）是胸部放療（如乳腺癌和淋巴瘤）后公認(rèn)的晚期后遺癥，可累及任何心臟結(jié)構(gòu)。RIHD可表現(xiàn)為急性或慢性疾病，包括冠狀動脈粥樣硬化、瓣膜病、縮窄性心包炎、限制性心肌病、心律失常、頸動脈疾病及其他血管疾病。迄今為止，在緩解RIHD的細(xì)胞和分子機(jī)制方面已取得重大進(jìn)展。RT誘導(dǎo)大分子（如DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)）的氧化損傷，導(dǎo)致各種心臟細(xì)胞類型中出現(xiàn)DNA損傷、端粒侵蝕、線粒體功能障礙、表觀遺傳調(diào)控、翻譯后蛋白質(zhì)修飾和代謝改變。盡管對RIHD治療方法進(jìn)行了廣泛研究，但至今尚未確定特別有效的藥理學(xué)干預(yù)措施。這一未滿足的臨床需求凸顯了開發(fā)用于預(yù)防和管理RIHD的新型治療策略的必要性。

輻射誘導(dǎo)的心臟纖維化的啟動主要由輻射后早期促炎微環(huán)境驅(qū)動。這種炎癥級聯(lián)反應(yīng)在輻射后約6小時內(nèi)通過血管損傷和內(nèi)皮功能障礙啟動，隨后中性粒細(xì)胞粘附至內(nèi)皮并浸潤心臟組織。細(xì)胞因子（TNF-α，IL-1）和生長因子（TGF-β）的激增將大量中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞募集到受輻射的心臟。值得注意的是，單核細(xì)胞分化為M2極化的巨噬細(xì)胞，分泌TGF-β，進(jìn)而激活常駐成纖維細(xì)胞和骨髓來源的祖細(xì)胞，分化為肌成纖維細(xì)胞——這是RIHD相關(guān)纖維形成的一個標(biāo)志性過程。過度的細(xì)胞外基質(zhì)沉積損害心肌細(xì)胞的機(jī)械電耦合，導(dǎo)致與心律失常和死亡率相關(guān)的收縮功能障礙。此外，慢性炎癥和纖維化導(dǎo)致的缺氧和營養(yǎng)缺乏加劇了不良的心臟重塑，降低了心室順應(yīng)性和射血分?jǐn)?shù)，最終發(fā)展為心力衰竭。另一個機(jī)制涉及心臟組織中持續(xù)的輻射誘導(dǎo)的DNA損傷，這會上調(diào)促凋亡的BAX同時下調(diào)心肌細(xì)胞中抗凋亡的Bcl-2，促進(jìn)凋亡及隨后RIHD中的纖維化進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)表明，同時靶向炎癥、纖維化和凋亡可能代表一種有前景的RIHD管理策略。

參附湯（SFD）是一種傳統(tǒng)中藥復(fù)方，最早記載于1465年，主要由人參和附子組成。體外和體內(nèi)研究表明，人參通過多種機(jī)制發(fā)揮潛在的心血管益處，包括抗氧化作用、改善心血管功能、調(diào)節(jié)血管運動活性、調(diào)節(jié)自主神經(jīng)遞質(zhì)釋放以及調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)離子通道。附子的研究顯示其能增強左心室收縮和舒張功能，這歸因于其生物活性成分。廣泛研究表明，SFD在治療心血管疾病方面顯示出顯著的療效。研究表明，使用一些藥物（包括他汀類藥物、ACE抑制劑和抗氧化劑）可以預(yù)防RIHD。然而，這些藥物可能不是治療RIHD最精確的方法。盡管迄今為止尚無天然化合物藥物被特別批準(zhǔn)用于治療RIHD，但SFD已在心血管系統(tǒng)中顯示出顯著的治療效果。鑒于其強大的生物活性，SFD在理論上可能對RIHD治療具有潛在的臨床價值。鑒于這些有前景的特性，本研究進(jìn)一步探討了SFD在心臟損傷中的生物學(xué)功能及潛在機(jī)制。

本研究利用RNA測序、分子對接、DARTS和CETSA技術(shù)，揭示參附湯（SFD）及其活性成分山奈酚（KAE）通過調(diào)節(jié)P53/MDM2-STAT1-BATF2信號軸并抑制炎癥和凋亡，從而減輕放射性心臟損傷。機(jī)制上，KAE與P53和STAT1結(jié)合，破壞P53-MDM2相互作用，并誘導(dǎo)G2/M期阻滯。因此，這些發(fā)現(xiàn)為放射性心臟病的治療提供了新的藥理學(xué)靶點。

【結(jié)果部分

1.SFD中化學(xué)成分的分析與篩選。

2.SFD可改善 RIHD 和心臟功能障礙。

3.SFD顯著減輕輻射引起的小鼠心臟肥大和纖維化。

4.GSFD的心臟保護(hù)作用與抑制P53和STAT1有關(guān)。

5.SFD減輕輻射引起的心臟炎癥和細(xì)胞凋亡。

6.SFD活性成分目標(biāo)與疾病目標(biāo)的交叉分析。

7.KAE減輕輻射引起的心肌細(xì)胞肥大和纖維化。

8.KAE通過調(diào)節(jié)P53信號通路保護(hù)心肌細(xì)胞凋亡。

9.KAE通過干擾P53和MDM2之間的相互作用來防止γ輻射引起的細(xì)胞周期停滯。

10.STAT1作為轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)促炎基因BATF2的表達(dá)。

【結(jié)論與討論】

綜上，研究結(jié)果表明，SFD及其活性成分KAE通過多靶點調(diào)節(jié)P53/MDM2-STAT1-BATF2信號軸有效減輕RIHD。這種調(diào)節(jié)機(jī)制協(xié)調(diào)關(guān)鍵病理過程，包括纖維化、炎癥、凋亡、DNA損傷反應(yīng)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)。這些結(jié)果將SFD和KAE定位為RIHD聯(lián)合治療的有前景的候選藥物，可能通過開發(fā)靶向P53/MDM2相互作用的小分子抑制劑來實現(xiàn)。對這些化合物的進(jìn)一步研究可能為放射性相關(guān)心臟毒性的臨床管理產(chǎn)生新的治療策略。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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