重要進展！美國學者發文：有前景的癌癥治療新策略

6月3日，美國德克薩斯大學研究學者在期刊《ScienceAdvances》上發表了題為“Monoclonal antibodies targeting PCDH7 inhibit tumor growth and enhance immune responses in KRAS-mutant non–small cell lung cancer”的研究論文，本研究報道了高親和力抗PCDH7單克隆抗體（mAbs）的開發與表征，該抗體可抑制（MAPK）通路的激活，并在多種由突變KRAS驅動的腫瘤模型中抑制腫瘤生長。其中一種候選抗體（mAb7）使腫瘤對美國食品藥品監督管理局批準的MAPK激酶抑制劑曲美替尼以及KRASG12C抑制劑產生敏感性。人源化mAb7-IgG1（Hu-mAb7）在體內表現出抗體依賴性細胞毒性及Fc介導的免疫效應細胞殺傷腫瘤細胞的能力。此外，小鼠化抗體（Ms-mAb7）通過增強細胞毒性免疫細胞的浸潤和活化，在KrasG12D同基因腫瘤模型中改善了抗腫瘤免疫反應。這些發現為靶向PCDH7的抗體在肺癌治療中的臨床開發提供了重要進展。

PCDH7通過協同突變型KRAS激活MAPK通路促進肺腺癌發生——揭示致癌性RAS信號的新型調控機制

01

PCDHs是一類跨膜蛋白，屬于鈣粘蛋白超家族成員。盡管PCDHs在細胞黏附中已有明確作用，但最新研究顯示，它們也是下游信號通路的重要調控因子。越來越多的證據表明，PCDHs在包括癌癥在內的多種人類疾病中發揮著關鍵作用。研究人員發現，PCDH7在肺腺癌（LUAD）中經常過度表達，并與不良臨床預后相關。PCDH7的過表達可與肺癌驅動基因（如突變型KRAS）協同作用，激活MAPK信號通路并促進腫瘤發生。本研究揭示了一種促進致癌性RAS信號傳導的調控機制。

PCDH7中和抗體抑制了KRAS-突變異種移植瘤的生長

02

研究人員觀察到PCDH7與突變型KRAS協同激活MAPK通路，提示PCDH7可能調節KRAS突變型非小細胞肺癌（NSCLC）細胞對臨床批準的MAPK抑制劑的反應。與此一致的是，PCDH7的表達可促進黑色素瘤細胞對BRAF抑制劑產生耐藥性。因此，研究人員檢測了Rb-mAb7在體外和體內是否能與美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的MEK抑制劑曲美替尼發揮協同作用。利用ICW模型，研究人員發現與單獨使用曲美替尼或IgG對照抗體處理的細胞相比，經曲美替尼和Rb-mAb7聯合處理的肺腺癌（LUAD）細胞中ERK磷酸化水平顯著降低。為評估體內聯合治療效果，研究人員將攜帶NSCLC異種移植瘤的NSG小鼠每周腹腔注射5 mg/kg的IgG對照抗體或Rb-mAb7抗體，并每日口服給予溶媒或曲美替尼（1 mg/kg）。如預期所示，單獨使用曲美替尼或Rb-mAb7均顯著降低了腫瘤負荷，相較于對照組。此外，Rb-mAb7與曲美替尼聯用進一步顯著減輕了腫瘤負荷，優于任一單藥治療，表明Rb-mAb7可使腫瘤對MEK抑制更敏感。

PCDH7中和抗體可單獨或與MEK抑制劑曲美替尼聯用，抑制KRAS突變異種移植瘤的生長

結論

03

總之，這些研究為PCDH7靶向抗體的臨床開發邁出了重要的第一步。未來，通過構建雙特異性mAb7（bsAb），可能進一步增強其抗腫瘤療效。這些研究為靶向PCDH7的抗體在治療KRAS突變型肺癌以及可能其他高表達PCDH7的腫瘤類型中的臨床開發提供了有前景的路徑。

參考資料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb0794-contributors

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