Cancer Cell | 多組學深度解碼淋巴瘤異質性，蛋白質基因組學分型揭示高危新亞型與治療新靶點

近日，一項發(fā)表于國際權威期刊《Cancer Cell》的重磅研究，首次通過整合基因組、轉錄組和蛋白質組數(shù)據(jù)，為彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）定義了七種分子特征迥異的“蛋白質基因型”（ PGs）。這項研究不僅跨越了傳統(tǒng)的細胞起源和遺傳亞型分類邊界，更重要的是，成功鑒定出一個與極差預后相關的全新高風險亞型——PG4，為這一高度異質性腫瘤的精準診療開辟了新路徑。

圖形摘要

核心亮點：跨越傳統(tǒng)分型，定義七種蛋白質基因型

為了更全面地解析彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL），研究團隊對來自478例未經(jīng)治療的DLBCL患者的腫瘤樣本進行了多組學整合分析。研究團隊運用基于質譜的定量蛋白質組學、轉錄組測序和基因組學技術，并結合機器學習算法，首次描繪了DLBCL的蛋白質基因組學全景圖譜。

通過多視圖潛變量建模等先進計算方法，研究團隊成功識別出七種穩(wěn)定的DLBCL蛋白質基因型（PG1-PG7）。這些PGs并非簡單重復已知分類，而是基于匯聚的致癌特征，將樣本重新分組。例如，PG1和PG7幾乎全為GCB亞型，PG2富集了EZB遺傳亞型，而PG6則富含無法分類的病例。尤其引人注目的是PG4，它包含了來自不同背景的腫瘤：42.3%的ABC型、8.5%的GCB型和17.3%的未分類型DLBCL病例，打破了COO亞型間的壁壘。

PG4：獨立的高危預警標志與獨特的生物學特征

臨床數(shù)據(jù)分析帶來了最關鍵的發(fā)現(xiàn)：在接受R-CHOP治療的患者中，PG4患者的總生存期和無進展生存期均顯著劣于其他所有PGs。多變量分析證實，PG4是不良預后的獨立風險因素，其預測價值超越了國際預后指數(shù)、ABC亞型狀態(tài)等現(xiàn)有指標。在三個獨立驗證隊列中，約40%在治療頭12個月內出現(xiàn)疾病進展或死亡的患者被歸類為PG4，凸顯了其強烈的臨床相關性。

PG4具有一套獨特的、跨亞型共享的分子標簽：

• 癌基因網(wǎng)絡激活：無論是否存在MYC基因易位，PG4腫瘤均表現(xiàn)出MYC及其靶基因的異常高活性。同時，BCR（B細胞受體）信號通路、PI3K-mTOR信號通路以及轉錄因子TCF3/TCF4、IRF4的活性也顯著增強。

• 蛋白質翻譯機器“加班”：在蛋白質組層面，PG4最顯著的特征是核糖體相關蛋白和蛋白質翻譯機器的全面上調。這與XBP1的激活有關。

• “黑暗區(qū)”B細胞表型：PG4腫瘤細胞呈現(xiàn)出與生發(fā)中心“黑暗區(qū)”相關的B細胞表型，這是一類增殖活躍、快速分裂的B細胞狀態(tài)。

• 免疫抑制性微環(huán)境：PG4腫瘤的TME中CD4+和CD8+ T細胞數(shù)量顯著減少，且殘存的CD8+ T細胞多呈現(xiàn)耗竭狀態(tài)（高表達PD-1、TIM-3等）。空間轉錄組分析進一步證實，PG4腫瘤內形成了一個以惡性B細胞為主、伴有T細胞耗竭的免疫抑制性生態(tài)位。

通過對患者樣本進行單細胞多組學測序，研究在單細胞水平證實了PG4的特征內在于惡性B細胞本身。PG4的惡性B細胞表現(xiàn)出特有的染色質可及性模式，富集了TCF3/TCF4和IRF4等轉錄因子的結合基序。此外，研究甚至在部分腫瘤的遺傳亞克隆中發(fā)現(xiàn)了PG4樣特征，揭示了瘤內異質性的新維度。

研究意義與未來展望

該研究通過蛋白質基因組學整合分析，超越了傳統(tǒng)的單組學分型，揭示了一類具有共同高危生物學特征、跨越現(xiàn)有分類的DLBCL新亞型——PG4。它不僅提供了一個強大的預后預測新框架，更深入闡明了其背后由BTG1突變、MYC/TCF3/TCF4網(wǎng)絡異常激活、蛋白質翻譯亢進和免疫抑制性微環(huán)境共同構成的致病機制。這為未來開發(fā)針對PG4高危患者的精準診斷和靶向治療策略奠定了堅實的科學基礎。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00253-9

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