高分辨率空間免疫圖譜！南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院發(fā)文：乳腺癌聯(lián)合免疫治療靶點

6月24日，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Spatial immune atlas of breast cancer brain metastasis reveals CD163+macrophage reprogramming associated with immune escape”，本研究通過空間分析顯示，腦轉(zhuǎn)移瘤中免疫許可性CN1微環(huán)境喪失，該區(qū)域富含記憶T細胞、B細胞和樹突狀細胞；同時，免疫抑制性CN9微環(huán)境在腦轉(zhuǎn)移瘤中擴增。單細胞RNA測序整合分析通過更精確地注釋主要的免疫和基質(zhì)譜系，并確認了不同巨噬細胞亞群中CD163的表達模式，驗證了上述發(fā)現(xiàn)。在體內(nèi)腦轉(zhuǎn)移模型中的功能驗證進一步支持了靶向這些免疫調(diào)節(jié)通路的治療意義。這些發(fā)現(xiàn)共同表明，乳腺癌適應(yīng)腦部環(huán)境的關(guān)鍵特征是從容許性免疫微環(huán)境向抑制性免疫微環(huán)境的轉(zhuǎn)變，并伴隨顯著的巨噬細胞重編程。這一空間解析框架為腦轉(zhuǎn)移瘤對現(xiàn)有免疫治療反應(yīng)差提供了機制性見解，并確定了特定的抑制性配體-受體軸作為聯(lián)合免疫治療的可干預(yù)靶點。

突破血腦屏障困境：解析乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的微環(huán)境適應(yīng)機制

01

乳腺癌（BC）是女性中最常見的惡性腫瘤，仍是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。根據(jù)近期估計，2020年新發(fā)病例超過230萬例，已超過肺癌成為最常被診斷的癌癥類型。盡管在手術(shù)、放療、全身化療和靶向治療方面取得了顯著進展，但遠處轉(zhuǎn)移仍是導(dǎo)致乳腺癌死亡的主要原因，轉(zhuǎn)移性疾病的5年生存率約為29%。在各種轉(zhuǎn)移部位中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）構(gòu)成了一個獨特且尤為致命的挑戰(zhàn)。腦轉(zhuǎn)移（BrM）發(fā)生在約10%至30%的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，在人表皮生長因子受體2（HER2）陽性及三陰性亞型患者中的發(fā)生率更高，可達30%至50%。確診腦轉(zhuǎn)移后的中位總生存期（OS）通常不足一年；例如，Eichler等人報告的中位生存期為8.3個月，而其他采用立體定向放射外科或HER2靶向治療的研究則顯示生存期介于4.5至14個月之間。治療效果受到血腦屏障、特化的神經(jīng)血管單元以及大腦獨特免疫微環(huán)境的限制，這些結(jié)構(gòu)共同構(gòu)成了腫瘤細胞的庇護所，阻礙了藥物遞送并限制了免疫監(jiān)視。因此，了解播散性乳腺癌細胞如何適應(yīng)并重塑這一微環(huán)境，是一項亟待解決的關(guān)鍵需求。

聯(lián)合AXL抑制與CD47阻斷可抑制腦轉(zhuǎn)移的生長，并重塑巨噬細胞微環(huán)境

02

H&E染色顯示，PBS組中存在廣泛的轉(zhuǎn)移性病灶，且腫瘤細胞在這些病灶中的浸潤十分嚴重。相比之下，R428組和抗CD47組中的轉(zhuǎn)移灶規(guī)模較小。在聯(lián)合治療組中，腫瘤區(qū)域進一步縮小，同時病灶區(qū)域內(nèi)的間質(zhì)細胞和免疫細胞的浸潤更為明顯。

通過腦轉(zhuǎn)移灶的mIHC染色進一步分析了腫瘤微環(huán)境的變化。與PBS組相比，治療組中Pan-CK和SOX2信號強度有所下降，其中聯(lián)合治療組的下降幅度最為顯著，這表明腫瘤負荷以及與干細胞相關(guān)的腫瘤特征有所減輕。同時，CD68染色結(jié)果顯示，治療后巨噬細胞的浸潤程度增加，尤其是在聯(lián)合治療組中。而CD163的濃度并未隨CD68的增加而上升，反而在各治療組中都有所下降，尤其是在聯(lián)合治療組中，這說明治療改變了巨噬細胞的組成，而并非僅僅增加了具有免疫抑制作用的巨噬細胞的數(shù)量。

在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移模型中評估治療效果的體內(nèi)研究

總體而言，在該模型中，AXL抑制與CD47阻斷聯(lián)合使用能夠最有效地抑制腦轉(zhuǎn)移瘤的生長，同時還會促進免疫細胞向腫瘤部位的浸潤，并改變轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)的巨噬細胞構(gòu)成。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/6/e014421

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