復方1區: 補陽還五湯通過靶向IFITM1介導的血管平滑肌細胞脂質代謝抑制動脈粥樣硬化

【寫在前面】：本期推薦的是由汕頭大學醫學院附屬梅州醫院心血管病研究所、梅州市心血管疾病分子診斷工程技術研究中心、梅州醫學科學院梅州人民醫院基礎醫學研究所、梅州醫學科學院梅州人民醫院心血管疾病中心等研究團隊合作近期發表于Phytomedicine(IF11.3）的一篇文章，揭示補陽還五湯通過靶向IFITM1介導的血管平滑肌細胞脂質代謝抑制動脈粥樣硬化。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Buyang Huanwu Decoction suppresses atherosclerosis by targeting IFITM1?mediated lipid metabolism in vascular smooth muscle cells

背景

血管平滑肌細胞（VSMCs）轉化為泡沫細胞是動脈粥樣硬化過程中動脈粥樣硬化斑塊形成的關鍵事件。盡管干擾素誘導的跨膜蛋白1（IFITM1）是多種疾病的關鍵調節因子，但其在VSMCs中的具體作用及其在動脈粥樣硬化中的參與仍未得到充分探索。補陽還五湯是一種中藥制劑，已被證明對動脈粥樣硬化有效；然而，其潛在機制值得進一步闡明。

目的

本研究旨在評估補陽還五湯對動脈粥樣硬化中VSMC起源的泡沫細胞生成的影響，并破譯其機制基礎，特別關注IFITM1下調。

方法

對喂食HFD的ApoE-/-小鼠服用補陽還五湯，并通過脂質譜、油紅O染色、免疫熒光和蛋白質印跡分析評估其效果。此外，還進行了轉錄組學分析，以描繪BYHWD治療后動脈粥樣硬化中差異表達的基因和受影響的潛在途徑。使用IFITM1過表達和IFITM1敲除細胞以及IFITM1-/-小鼠研究了IFITM1在驅動VSMC衍生泡沫細胞生成中的作用。此外，將表達IFITM1的腺相關病毒（AAV）與補陽還五湯聯合給藥，以闡明它們在動脈粥樣硬化發病機制中的相互作用。

結果

補陽還五湯顯著減少了斑塊面積和脂質積聚。微陣列分析顯示，補陽還五湯治療能有效抑制動脈粥樣硬化組織中IFITM1基因的表達。在動脈粥樣硬化患者的斑塊樣本和用氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）治療的VSMCs中觀察到IFITM1水平升高。IFITM1的耗竭減輕了膽固醇的積累，而IFITM1的過表達可以部分抵消補陽還五湯的動脈粥樣硬化抑制作用。從機制上講，補陽還五湯通過靶向IFITM1介導的AMPK/PPARγ/ABCA1通路改善動脈粥樣硬化。

結論

我們的研究結果表明，補陽還五湯通過抑制IFITM1和上調下游AMPK/PPARγ/ABCA1信號傳導，顯著減輕了動脈粥樣硬化的發展。這些結果表明，補陽還五湯作為IFITM1的抑制劑，可能代表了一種新的動脈粥樣硬化干預治療方法。

圖文摘要

【前言】

動脈粥樣硬化是一種動脈特異性疾病，其特征是動脈內膜內脂質逐漸積聚，最終導致血管重塑、管腔狹窄和組織缺血。泡沫細胞的產生定義了動脈粥樣硬化病變。在動脈粥樣硬化的發展過程中，修飾脂蛋白在內皮下的滯留促進了它們被巨噬細胞和血管平滑肌細胞（VSMCs）內化。當膽固醇流入超過細胞流出能力時，大量膽固醇酯會積聚在巨噬細胞和VSMCs中，將這些細胞轉化為充滿脂質的泡沫細胞，從而推動動脈粥樣硬化病變的生長。盡管巨噬細胞衍生的泡沫細胞生成已被廣泛研究，但VSMCs產生泡沫細胞的機制及其對動脈粥樣硬化的貢獻尚未完全清楚。

目前動脈粥樣硬化的臨床藥物治療主要利用他汀類降脂藥、阿司匹林等抗血小板藥物和硝酸鹽等血管舒張藥。盡管這些治療方法被廣泛使用，但它們的療效仍然有限，并且與嚴重的不良反應有關，如肝毒性和橫紋肌溶解癥。相反，中醫藥（TCM）已被公認為是一種可行的替代品，其療效可與常規治療相媲美，在動脈粥樣硬化的管理方面具有更有利的安全性。補陽還五湯是一種著名的中藥方劑，以其療效而聞名。該制劑由黃芪、赤芍、川芎、紅花、桃仁、地龍、當歸尾等組成。補陽還五湯廣泛用于治療心腦血管疾病，如缺血性中風、膿毒癥引起的心肌損傷、血管再狹窄和動脈粥樣硬化病變。盡管該湯劑已被公認為具有治療動脈粥樣硬化的潛力，但受補陽還五湯影響的具體分子靶點和機制途徑仍有待充分闡明。

本研究旨在闡明補陽還五湯對動脈粥樣硬化進展的影響，主要側重于確定其新分子靶點IFITM1在調節VSMC衍生泡沫細胞形成中的作用。我們的研究結果有望提供新的見解，支持補充治療方法的發展，加強動脈粥樣硬化的臨床管理。

【結果部分】

1.補陽還五湯（BYHWD）可緩解ApoE-/-動脈粥樣硬化小鼠的動脈粥樣硬化病變。

2.闡明補陽還五湯（BYHWD）藥理作用機制的轉錄組學分析。

3.干擾素誘導的跨膜蛋白1（IFITM1）在體外可促進血管平滑肌細胞（VSMCs）形成泡沫細胞。

4.干擾素誘導的跨膜蛋白1（IFITM1）可調控血管平滑肌細胞（VSMCs）起泡過程中 AMPK / PPARγ /ABCA1信號通路。

5.干擾素誘導的跨膜蛋白1（IFITM1）的缺失可改善斑塊形成和脂質沉積。

6.補陽還五湯（BYHWD）通過AMPK/PPARγ/ABCA1信號通路抑制動脈粥樣硬化的進展。

7.干擾素誘導的跨膜蛋白1（IFITM1）過表達會消除補陽還五湯（BYHWD）對動脈粥樣硬化的抑制作用。

8.補陽還五湯（BYHWD）的質量控制。

9.黃芪苷IV與干擾素誘導的跨膜蛋白1（IFITM1）配對的分子對接及動力學模擬。

10.黃芪苷IV通過靶向干擾素誘導的跨膜蛋白1（IFITM1），抑制血管平滑肌細胞（VSMCs）產生泡沫。

【結論與討論】

總體而言，本研究首次證實 BYHWD 能夠緩解脂質積聚引起的動脈粥樣硬化及 VSMC 源性泡沫細胞的生成。這一作用是通過調節下游 AMPK / PPARγ /ABCA1通路來下調IFITM1表達所介導的。作為 BYHWD 的主要生物活性成分，黃芪苷IV與IFITM1存在顯著相互作用。我們的研究結果闡明了 BYHWD 抗動脈粥樣硬化作用的分子機制，并表明IFITM1是干預動脈粥樣硬化的有效靶點。目前他汀類藥物主要通過抑制HMG-CoA還原酶來降低LDL-C水平，而 BYHWD 則通過調控IFITM1/ AMPK / PPARγ /ABCA1軸發揮抗動脈粥樣硬化作用，促進膽固醇外流并抑制 VSMC 來源的泡沫細胞形成。這種作用機制的差異表明 BYHWD 可能具有協同效應或他汀類藥物聯用時可產生協同療效，尤其適用于存在殘余炎癥風險或對他汀不耐受的患者。作為一種傳統中藥方劑， BYHWD 含有多種生物活性成分，能夠同時作用于炎癥、氧化應激及脂質代謝。這種多效性作用比單一靶點藥物更能全面應對動脈粥樣硬化的多因素特征，凸顯了 BYHWD 作為動脈粥樣硬化輔助治療方案的廣闊臨床應用前景。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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