疫苗里的"配角"，其實才是主角——佐劑和遞送系統(tǒng)的百年進化

一、開篇：你打了那么多疫苗，知道"佐劑"是什么嗎？

新冠 mRNA 疫苗橫空出世的時候，所有人的目光都聚焦在"mRNA"上——那段編碼刺突蛋白的基因序列。但很少有人注意到：讓這段 mRNA 安全抵達你細胞里、并成功激起免疫反應(yīng)的，是一個叫做脂質(zhì)納米顆粒（LNP）的遞送系統(tǒng)。LNP 不是"快遞箱"，它本身就是佐劑——疫苗里不可或缺的"配角"，甚至在某種程度上，它才是主角。

佐劑（adjuvant）這個詞來自拉丁語adjuvare，意思是"幫助"。在疫苗配方里，佐劑的角色就是幫助抗原（那段蛋白或基因）更高效地激活免疫系統(tǒng)——讓打了疫苗的人產(chǎn)生更強的抗體、更持久的免疫記憶。

但佐劑遠不只是"幫幫忙"。2026 年 5 月，發(fā)表于 International Journal of Molecular Sciences 的綜述《Vaccine Adjuvants and Delivery Systems: A Comprehensive Review》系統(tǒng)梳理了佐劑和遞送系統(tǒng)從 1926 年鋁鹽到 2026 年外泌體的百年進化。讀完這篇 27 頁的綜述，我發(fā)現(xiàn)：佐劑的進化史，本質(zhì)上就是人類與病原體博弈史的一個縮影。

二、佐劑的兩面：免疫刺激劑 + 遞送系統(tǒng)

綜述把佐劑分成兩大類：

實際上，很多佐劑兩者兼有——比如 MF59 既招募免疫細胞（刺激），又促進抗原攝取（遞送）；LNP 既保護 mRNA（遞送），又通過內(nèi)體逃逸觸發(fā)固有免疫（刺激）。

免疫刺激劑的工作原理可以用一句話概括：它們偽裝成"危險信號"——要么模仿病原體的分子特征（PAMP），要么模仿組織損傷的信號（DAMP），讓樹突狀細胞（DC）以為身體正遭受入侵，從而緊急動員。

圖1：鋁鹽、O/W 乳液、皂苷、TLR 激動劑、聚合物/納米顆粒、細胞因子和細菌毒素等佐劑類別及其分子靶標。

圖2：五大佐劑類別——①礦物鹽（鋁鹽→NLRP3 炎性體→Th2 傾斜）；②O/W 乳液（MF59/AS03→局部細胞招募→增強抗原攝取）；③皂苷（QS-21/Matrix-M→溶酶體不穩(wěn)定→Syk 激酶→CD8+ T 細胞交叉呈遞）；④TLR 激動劑（MPL→TLR4→Th1 傾斜）；⑤組合系統(tǒng)（AS01→多受體協(xié)同→模擬天然感染）。三、樹突狀細胞：佐劑真正的"靶標"

綜述反復(fù)強調(diào)一個概念：DC（樹突狀細胞）是"天然佐劑"。

DC 是免疫系統(tǒng)的"前線哨兵"——它們在組織里捕獲抗原，成熟后通過 CCR7 受體遷移到淋巴結(jié)，把抗原信息呈遞給 T 細胞，啟動適應(yīng)性免疫。佐劑幾乎所有的作用，最終都要通過 DC 來實現(xiàn)：

• 刺激 DC 成熟：佐劑結(jié)合 DC 表面/內(nèi)部的 PRR（如 TLR4、TLR9），觸發(fā) NF-κB 信號，上調(diào) MHC 和共刺激分子（CD80/CD86）；

• 驅(qū)動 DC 遷移：成熟的 DC 上調(diào) CCR7，沿 CCL19/CCL21 趨化梯度遷移到淋巴結(jié)；

• 決定 T 細胞分化方向：DC 分泌的 IL-12 驅(qū)動 Th1，IL-6/IL-23 驅(qū)動 Th17，IL-10/TGF-β 驅(qū)動 Treg——佐劑選擇哪種信號通路，就決定了疫苗誘導(dǎo)哪種免疫應(yīng)答。

圖3：DC 的六大核心屬性：高效 T 細胞刺激（優(yōu)化突觸動力學(xué)→CTL 分化）；MHC 限制性免疫調(diào)控（交叉呈遞→CD8+ T 細胞激活+自身耐受）；危險信號響應(yīng)（PAMP/DAMP→DC 成熟→連接局部損傷與系統(tǒng)免疫）；CCR7 介導(dǎo)的遷移（外周抗原捕獲→淋巴結(jié) T 細胞激活）；Th1 傾斜（CD4+ 極化→保護性免疫）；固有-適應(yīng)性橋梁（整合環(huán)境信號→耐受 vs 激活的閾值決策）。

有一個重要警示：不成熟的 DC 會誘導(dǎo)免疫耐受，而不是免疫激活。綜述指出，裸 DNA 疫苗或某些遞送策略如果不能充分刺激 DC 成熟，可能導(dǎo)致 Treg 誘導(dǎo)或 T 細胞刪除性耐受——這恰恰與疫苗的目標背道而馳。這就是為什么佐劑不是"可選配件"，而是"必需組件"。

四、從鋁鹽到納米：佐劑的百年進化

綜述用一張時間線圖（Figure 4）展示了佐劑從 1926 年到 2023 年的進化：

圖4：鋁鹽（1926）→MF59（1997）→AS04（2005）→AS03（2009）→AS01（2015–2017）→Matrix-M?（2021）→AS01E（2023）。

一個清晰的趨勢：佐劑從"單一成分、粗糙刺激"走向"多成分組合、精準調(diào)控"。鋁鹽只能做 Th2 應(yīng)答；AS01 能同時激活 TLR4 + 炎性體 + 皂苷通路，誘導(dǎo) Th1 + CTL + 強抗體——這正是對付瘧疾、RSV 這些"難搞"病原體所必需的。

五、六大佐劑平臺逐一拆解1. 鋁鹽與 NanoAlum（LDH）：百年老牌的"納米升級"

傳統(tǒng)鋁鹽（氫氧化鋁/磷酸鋁）幾乎陪伴了整個現(xiàn)代疫苗史。它的機制是：在注射部位形成抗原 depot（緩釋庫），緩慢釋放抗原，同時激活 NLRP3 炎性體，誘導(dǎo) Th2 型抗體應(yīng)答。

但鋁鹽有一個根本缺陷：無法誘導(dǎo) Th1 型細胞免疫和 CD8+ CTL——對付胞內(nèi)病原體（病毒、結(jié)核）和腫瘤，光靠抗體是不夠的。

綜述介紹了一個令人興奮的升級方案：納米鋁（NanoAlum）——層狀雙氫氧化物（LDH）納米顆粒。LDH 是從抗酸藥改造而來的"納米版鋁鹽"：

• 雙向免疫：通過調(diào)控金屬陽離子比例（Mg/Al）或摻雜 Zn2?/Cu2?/Fe3?，LDH 可以同時誘導(dǎo) Th2 抗體 + Th1 CTL 應(yīng)答，激活 NF-κB 和 NLRP3 兩條通路；

• 腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)：LDH 能中和腫瘤酸性微環(huán)境（pH 響應(yīng)），把 M2 型免疫抑制巨噬細胞"翻轉(zhuǎn)"為 M1 型腫瘤殺傷巨噬細胞；

• 快速內(nèi)體逃逸：LDH 納米顆粒被內(nèi)吞后約 30 分鐘即可逃逸到胞質(zhì)，實現(xiàn) MHC-I 交叉呈遞——傳統(tǒng)鋁鹽顆粒（1–20 μm）做不到。

MF59 是首個獲批的乳液佐劑（1997 年，老年人流感疫苗 Fluad?）。核心成分：4.3% 角鯊烯 + 0.5% Tween 80 + 0.5% Span 85，平均粒徑 160 nm。

它的機制不是 depot 緩釋，而是"細胞招募術(shù)"：注射后，MF59 在局部招募中性粒細胞、單核細胞和 DC，增強這些細胞的抗原攝取能力，同時促進它們遷移到引流淋巴結(jié)。近 1 億劑 MF59 疫苗已在全球 30+ 國家使用，包括孕婦和幼兒——安全性記錄扎實。

3. AS03：大流行流感的"劑量節(jié)省器"

AS03 與 MF59 同屬角鯊烯乳液家族，但額外加入了 DL-生育酚（維生素 E 衍生物）。它在 H1N1 大流行流感疫苗（Pandemrix?）中展現(xiàn)了強大的劑量節(jié)省效應(yīng)——用更少的抗原誘導(dǎo)更強的抗體和 CD4+ T 細胞應(yīng)答。

AS03 的一個有趣發(fā)現(xiàn)：接種后 24 小時內(nèi)的 IL-6 和 IP-10（CXCL10）升高與抗體應(yīng)答強度正相關(guān)，提示早期炎癥信號是后續(xù)免疫質(zhì)量的關(guān)鍵預(yù)測指標。

4. AS04 & AS01：從"鋁鹽升級"到"多受體協(xié)同"

AS04= MPL（TLR4 激動劑）+ 鋁鹽。它讓 Cervarix?（HPV 疫苗）和 Fendrix?（乙肝疫苗）的免疫效果顯著超越鋁鹽單獨配方。

AS01是更進階的組合：MPL + QS-21（皂苷）+ 脂質(zhì)體載體。三條通路同時激活：

·MPL → TLR4 → Th1 傾斜

·QS-21 → 溶酶體不穩(wěn)定 → Syk 激酶 → CD8+ T 細胞交叉呈遞

·脂質(zhì)體 → 保護成分 + 遞送抗原

AS01 的臨床成功是里程碑級的：Shingrix?（帶狀皰疹疫苗）在 ≥50 歲成人中有效率超過 90%；Mosquirix?（RTS,S 疫疾疫苗）是史上首款獲批的瘧疾疫苗；Arexvy（RSVPreF3，RSV 疫苗）于 2023 年獲批，使用 AS01E（AS01 低劑量版）佐劑系統(tǒng)，專為 ≥60 歲成人設(shè)計——瘧疾這個千年難題，靠的就是佐劑組合的力量。

5. CpG ODNs：TLR9 的"細菌 DNA 偽裝者"

CpG ODN 是人工合成的短鏈 DNA，模仿細菌 DNA 中未甲基化的 CpG 二核苷酸模式，結(jié)合 TLR9（表達于 B 細胞、pDC、巨噬細胞），誘導(dǎo) Th1 型免疫應(yīng)答。

臨床成果：

·HEPLISAV-B?（乙肝疫苗，CpG 1018? 佐劑，2017 年 FDA 批準）；

·CORBEVAX?（COVID-19 蛋白亞基疫苗，CpG 1018?，2021 年 EUA）；

·CYFENDUS?（炭疽疫苗，CpG 7909，2023 年 FDA 批準）——用于暴露后預(yù)防。

但游離 CpG ODN 有三大短板：快速降解、細胞攝取差、分布不靶向。綜述指出，納米載體（脂質(zhì)載體、DNA 納米結(jié)構(gòu)等）正被開發(fā)來解決這些問題——把 CpG ODN 變成"靶向快遞"而不是"盲目撒播"。

6. Matrix-M?：皂苷納米顆粒的"劑量節(jié)省冠軍"

Matrix-M? 由 Quillaja 皂苷的兩個純化組分（Matrix-A 約 85% + Matrix-C 約 15%）+ 膽固醇 + 磷脂組成，粒徑約 40 nm。它能在 2–8°C 溶液中穩(wěn)定保存數(shù)年。

關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)：

·NVX-CoV2373（Novavax COVID-19 疫苗）：三期試驗中90–96% 有效率（對有癥狀 COVID-19）；

·R21/Matrix-M（瘧疾疫苗）：非洲兒童中74–77% 保護率（對 *P. falciparum*），Datoo 等人的研究證實其誘導(dǎo)了強效抗 CSP 抗體；

·季節(jié)性流感：Matrix-M 佐劑疫苗比標準疫苗誘導(dǎo)更廣泛的免疫力，對漂移 A(H3N2) 株有更強抗體和多功能 T 細胞應(yīng)答。

Matrix-M 的機制：皂苷從酸性溶酶體釋放后促進抗原逃逸到胞質(zhì)，實現(xiàn) MHC-I 交叉呈遞 → CD8+ T 細胞激活。肌肉注射后迅速招募中性粒細胞/單核細胞/DC → 遷移到淋巴結(jié) → NLRP3 炎性體激活 → IL-1β/IL-18 釋放 → Th1 型免疫 + 強中和抗體 + 記憶 B 細胞。

六、佐劑組合：從單兵到聯(lián)合作戰(zhàn)

綜述指出，現(xiàn)代疫苗學(xué)的核心范式轉(zhuǎn)變是：從單一佐劑的"經(jīng)驗性使用"，到多組分"佐劑系統(tǒng)（AS）"的"理性設(shè)計"。

原因很簡單：復(fù)雜病原體（瘧疾、結(jié)核、RSV）需要多維度免疫應(yīng)答——既需要抗體（Th2），又需要 CTL（Th1），還需要黏膜免疫。單一佐劑做不到，那就組合。

綜述展望：未來的組合方向?qū)?strong>TLR + STING 激動劑組合，利用系統(tǒng)生物學(xué)指導(dǎo)精準設(shè)計，實現(xiàn)更高安全性和更強免疫效力。

七、遞送系統(tǒng)：LNP 的精妙架構(gòu)

脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是新冠疫苗的核心遞送系統(tǒng)，也是綜述重點解析的對象。

LNP 不是簡單的"脂質(zhì)泡"——它是一個精密的"多隔室生物響應(yīng)機器"。綜述詳細拆解了 LNP 的四層架構(gòu)：

圖5：mRNA 核心payload（5'帽 + Poly(A) 尾 + ORFs）、倒六方 HII 結(jié)構(gòu)域、可電離脂質(zhì)的 pH 依賴性轉(zhuǎn)換、PEG-脂質(zhì)的空間穩(wěn)定性、DSPC/DOPE 輔助脂質(zhì)、ApoE 介導(dǎo)的受體攝取、DRP-脂質(zhì)的氫鍵穩(wěn)定等。

LNP 的工作流程可以這樣理解：

• 注射后，LNP 在血液中保持近中性表面電荷（可電離脂質(zhì)未質(zhì)子化），減少非特異攝取；

• LNP 表面吸附 ApoE，通過受體介導(dǎo)內(nèi)吞進入細胞；

• 進入內(nèi)體后，酸性環(huán)境（pH ~5–6）使可電離脂質(zhì)質(zhì)子化，與內(nèi)體膜陰離子脂質(zhì)發(fā)生協(xié)同相互作用；

• 內(nèi)體膜不穩(wěn)定 → mRNA 從內(nèi)體逃逸到胞質(zhì) → 翻譯產(chǎn)生抗原蛋白；

• 抗原蛋白被 MHC-I 交叉呈遞 → CD8+ T 細胞激活；同時分泌的抗原被 MHC-II 呈遞 → CD4+ T 細胞輔助 → 強中和抗體。

PEG 的"甜蜜煩惱"：PEG 化脂質(zhì)雖然賦予 LNP 穩(wěn)定性和長循環(huán)半衰期，但高濃度可能阻礙細胞攝取，而且反復(fù)接種可能誘導(dǎo)抗 PEG 抗體——這會降低后續(xù)劑次的遞送效率。綜述指出，下一代解決方案包括SORT（Selective ORgan Targeting）脂質(zhì)和聚肌氨酸（poly-sarcosine）替代 PEG。

八、脂質(zhì)體、聚合物體與納米顆粒：遞送系統(tǒng)的"家族譜"

圖6：時間線展示了：1965 年脂質(zhì)體發(fā)現(xiàn) → 1970s 基因遞送 → 1980s PEG 化/pH 響應(yīng)系統(tǒng) → 2018 年專用 LNP 開發(fā) → 2020 年 COVID-19 mRNA-LNP 大規(guī)模應(yīng)用。

脂質(zhì)體（1965 年發(fā)現(xiàn)）是 LNP 的"前輩"——磷脂雙層囊泡，可同時包載親水和親脂分子。PEG 化脂質(zhì)體利用 EPR 效應(yīng)（增強滲透滯留）在腫瘤中選擇性富集，已有多款抗癌藥獲批。

聚合物體（polymersome）是脂質(zhì)體的"升級版"——用兩親性嵌段共聚物替代天然磷脂，機械穩(wěn)定性更強、膜性質(zhì)可調(diào)、貨架期更長，適用于基因治療和醫(yī)學(xué)影像等更復(fù)雜的應(yīng)用。

納米顆粒（1–100 nm）的核心優(yōu)勢在于：高表面積/體積比 → 精確載藥 + 控制釋放；表面修飾（PEG 化、配體偶聯(lián)）→ 靶向遞送；尺寸調(diào)控 → 決定內(nèi)吞途徑（<200 nm 通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)）。綜述強調(diào)：納米顆粒的理化性質(zhì)（尺寸、電荷、形狀）本身就是"可編程參數(shù)"——未來納米醫(yī)學(xué)是"精準設(shè)計"，而非"經(jīng)驗配方"。

九、外泌體：不是"快遞箱"，而是"自帶佐劑的生物導(dǎo)彈"

綜述把外泌體定位為佐劑領(lǐng)域的"下一代范式"——這讓我印象深刻。

外泌體是細胞分泌的納米囊泡（40–1000 nm），天然攜帶蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA 和脂質(zhì)，負責細胞間通訊。它們在疫苗領(lǐng)域有三個顛覆性特征：

• 自帶佐劑：DC 來源的外泌體天然攜帶 HSP70/HSP90（熱休克蛋白）和氧化磷脂/脂質(zhì)醛等危險信號，能直接激活 TLR4 和 NLRP3 炎性體——不需要額外添加化學(xué)佐劑；

• Th1/Th17 極化 + CTL 活化：不同于鋁鹽只能做 Th2，外泌體天然偏向 Th1/Th17 和 CTL——這正是對付胞內(nèi)病原體（結(jié)核、病毒）和腫瘤所需要的；

• 劑量節(jié)省效應(yīng)：納克級劑量經(jīng)外泌體遞送即可達到微克級蛋白亞基疫苗 + 化學(xué)佐劑的效果。

一個具體例子：含結(jié)核分枝桿菌抗原的外泌體在小鼠中誘導(dǎo)了比蛋白亞基疫苗更有效的 Th1 應(yīng)答——后者偏向 Th2，對付胞內(nèi)細菌不夠強。

綜述還提到了StealthX? 平臺：一種工程化外泌體系統(tǒng)，支持多價"混合搭配"策略，可提供對變異株的廣泛保護，且不伴隨合成 LNP 的反應(yīng)原性或"肝臟陷阱"效應(yīng)。

不過，外泌體也有瓶頸：產(chǎn)量和純化的 CMC（化學(xué)、制造和控制）難題——大規(guī)模臨床轉(zhuǎn)化還需解決。

十、安全性：藥效與毒性的權(quán)衡

綜述在 Section 9 直面了一個核心矛盾：讓納米顆粒更高效地進入細胞和觸發(fā)反應(yīng)，往往也意味著更大的毒性風險。

• 尺寸效應(yīng)：更小的納米顆粒更容易進入細胞，但細胞毒性也更大；

• 表面電荷：帶電荷的納米顆粒通常毒性更高；PEG 化可降低攝取和毒性，但可能削弱遞送效率（且可能誘導(dǎo)抗 PEG 抗體）；

• ROS過量：納米顆粒可誘導(dǎo)過量活性氧（ROS）→ 氧化應(yīng)激 → DNA 損傷 → 細胞死亡；

• 亞細胞膜破壞：納米顆粒可破壞內(nèi)體/溶酶體膜，既是遞送優(yōu)勢（內(nèi)體逃逸），也是毒性來源。

不過綜述也指出最新研究發(fā)現(xiàn)：脂質(zhì) PEG 化在某些條件下反而可以增強 LNP 遞送效率——這打破了"PEG = 毒性降低 = 效率降低"的傳統(tǒng)假設(shè)，為靶向特定組織/細胞提供了新思路。

十一、"反向疫苗"：佐劑還能讓免疫系統(tǒng)"安靜下來"

綜述 Section 11 介紹了耐受性疫苗（tolerogenic vaccine）——與傳統(tǒng)疫苗相反，它的目標是抑制而不是激活免疫應(yīng)答。

適用場景：

·1 型糖尿病：抑制針對胰島 β 細胞的自身免疫攻擊；

·過敏性疾病：抑制針對過敏原的過度免疫應(yīng)答；

·哮喘：經(jīng)皮耐受性納米顆粒已被用作有效遞送系統(tǒng)。

機制：耐受性疫苗刺激調(diào)節(jié)性 T/B 細胞（Treg/Breg），有針對性地抑制致病性免疫應(yīng)答，而不是廣譜免疫抑制。綜述指出，這一領(lǐng)域仍需大量前期臨床和臨床研究。

十二、未來：AI + CRISPR + 100 天任務(wù)

綜述的結(jié)論部分視野宏大，我提煉幾個關(guān)鍵前瞻：

• AI 預(yù)測疫苗設(shè)計：AlphaFold 3 等框架可以預(yù)測 T 細胞識別和 MHC-肽段相互作用，實現(xiàn)分子精度級別的疫苗候選物快速設(shè)計；

• CRISPR-Cas9 + mRNA：可擴展的 mRNA 設(shè)計為"一次性基因治療"和慢性 mRNA 療法（癌癥、自免疫）鋪路；

• SORT 脂質(zhì) + 聚肌氨酸：下一代 LNP 將克服 PEG 化的免疫原性和生物分布限制；

• 外泌體 + 生物模擬囊泡：作為自帶佐劑的遞送系統(tǒng)，重新定義免疫效力標準；

• 無冷鏈 + 無針給藥：納米復(fù)合材料玻璃化 + 熱穩(wěn)定微針貼片 + 黏膜黏附納米載體（鼻內(nèi)遞送）→ 誘導(dǎo)分泌型 IgA → 在病毒入口處阻斷復(fù)制；

100 天任務(wù)（100-Day Mission）：針對"疾病 X"的 100 天響應(yīng)目標——從器官芯片到 AI 篩選，拋棄過時的動物模型，轉(zhuǎn)向人本位方法；

全球公平：精確免疫學(xué)必須與全球公平的道德使命相連——"最高水準的科學(xué)進步保護每一個人，無論地理位置或經(jīng)濟狀況"。

讀完這篇綜述，我對佐劑的認知徹底刷新了。

以前覺得佐劑就是疫苗里"加點料幫幫忙"的小配角；現(xiàn)在明白——佐劑和遞送系統(tǒng)才是疫苗的"操作系統(tǒng)"，抗原只是"應(yīng)用程序"。沒有好的操作系統(tǒng)，再好的應(yīng)用也跑不起來。

從 1926 年的鋁鹽到 2026 年的外泌體，佐劑的百年進化告訴我們：人類對免疫系統(tǒng)的理解越深，佐劑的設(shè)計就越精準——從"粗暴刺激"到"理性編程"，從"單兵作戰(zhàn)"到"聯(lián)合作戰(zhàn)"，從"化學(xué)配方"到"生物導(dǎo)彈"。

而最讓我振奮的是綜述最后那句話——"最高水準的科學(xué)進步保護每一個人，無論地理位置或經(jīng)濟狀態(tài)。"佐劑的終極使命不是讓富國的人打更好的疫苗，而是讓全球每個人都能獲得同等質(zhì)量的免疫保護。這才是科學(xué)最該做的事。

識別微信二維碼，添加生物制品圈小編，符合條件者即可加入

生物制品微信群！

請注明：姓名+研究方向！

本公眾號所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來源和作者，不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個人可與我們聯(lián)系(cbplib@163.com)，我們將立即進行刪除處理。所有文章僅代表作者觀不本站。