有指南背書的MRD，腫瘤患者需要做嗎？

作者：閔

最近這周，腫瘤NGS行業內重磅新聞頻出。前有早篩龍頭折戟沉沙，面臨投資人的集體訴訟；后有MRD拿下“第一證”，并進入指南推薦，指導治療決策。MRD在近兩年內可謂腫瘤NGS行業最受關注的新方向，各類大大小小的臨床試驗層出不窮。如今又弄出個大新聞，我覺得有必要寫篇文章聊一聊。

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MRD第一證+指南推薦，

故事是怎樣的？

Natera公司是一家成立于2004年的基因檢測平臺企業，于2015年在納斯達克上市。公司的核心業務聚焦于女性健康、腫瘤學和器官健康三大領域，擁有三條主要產品線——NIPT產前篩查（產品名Panorama?）、腫瘤微小殘留病灶監測（產品名Signatera?）以及器官移植排斥風險評估。今天我們要聊的，就是其腫瘤微小殘留病灶監測產品Signatera?。

今年5月16日，Signatera?被FDA批準作為伴隨診斷方法，用于指導肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者術后接受阿替利珠單抗輔助治療。

這一批準基于一項名為IMvigor001的大型前瞻性、國際多中心、隨機對照III期臨床研究。NCCN膀胱癌指南在今年第二次更新時，同樣基于該研究，新增了一項推薦，用于肌層浸潤性膀胱癌患者膀胱切除術后的風險分層和輔助免疫治療決策。

指南新增的具體內容為：

• 未接受過順鉑新輔助化療且pT3、pT4a或pN+的肌層浸潤性膀胱癌患者，若一年內MRD陽性，可接受阿替利珠單抗輔助治療以降低復發風險；
• 接受過順鉑新輔助化療且ypT2-ypT4a或ypN+的肌層浸潤性膀胱癌患者，若一年內MRD陽性，可接受阿替利珠單抗輔助治療以降低復發風險。

指南的推薦顯然有限制條件，并且不止于此，還要求必須是FDA批準的、個體化定制的、tumor-informed（之前曾有文章簡述過這兩種MRD策略，《MRD在抗癌治療中的實際應用思考與局限性》）的多重檢測PCR-NGS檢測。

這也體現了指南的嚴謹以及對MRD產品的嚴格管控——畢竟在2025版的膀胱癌指南中，對ctDNA/MRD的定位仍是“缺乏足夠臨床指導數據”，到了今年有了FDA批準，指南才得以跟進。

至此，一個獲官方批準、得指南背書的MRD產品故事，似乎已經講成了。但還有哪些值得討論的地方呢？

2

光鮮的背后，

還有需要了解的事情

看完前半部分，大家可能會形成一個印象：“符合條件的肌層浸潤性膀胱癌患者，得先做一個MRD檢測，如果陽性，就要接受PD-L1抑制劑阿替利珠單抗的治療。”

單論這個說法，算不得錯，而且確實來源于指南。但我們可以“挑刺”地問一句：這類患者在此之前，沒有別的輔助治療方式，或者沒有輔助免疫治療方式嗎？

答案是否定的。

指南完整的推薦內容如下：

• 未接受過順鉑新輔助化療且pT3、pT4a或pN+的肌層浸潤性膀胱癌患者，首選討論繼續采用以順鉑為基礎的化療方案作為輔助治療；若不采用，可考慮使用PD-1抑制劑納武利尤單抗或帕博利珠單抗進行輔助治療；
• 接受過順鉑新輔助化療且ypT2-ypT4a或ypN+的肌層浸潤性膀胱癌患者，首選納武利尤單抗輔助治療；若不選擇，可考慮帕博利珠單抗；
• 或者也可以考慮輔助放療。

上下結合，才是指南最新的完整推薦內容。而且，完整內容中并沒有更優先推薦采用阿替利珠單抗，或者推薦患者積極接受MRD檢測的意思。

另外還有一個值得品味的地方：指南認可了“一年內MRD陽性”患者應接受阿替利珠單抗治療，那MRD陰性的患者呢？是不用治療，還是要接受其他輔助治療？這一點并未在指南中明確說明。個人觀點應理解為：至少不應完全放棄治療。

這個問題，某種程度上觸及了MRD從“監測指標”到“決策指導”這一角色轉變的核心。MRD若想蛻變為這樣的臨床剛需，還需要提供更多的答案。

我們可以將臨床應用情景簡單概括為四種：臨床低危+MRD陽性、臨床低危+MRD陰性、臨床高危+MRD陰性，以及臨床高危+MRD陽性。Signatera?目前在指南中解決的，就是“臨床高危+MRD陽性”這個區間內患者的治療問題，但沒能給出另外三個區間的解決方案——或者說，指南的專家不認為它提供了答案。

此時，我們就該回到問題的源頭，看看IMvigor001研究到底是怎么做的。

IMvigor001研究主要納入(y)pT2–4aN0M0或(y)pT0–4aN+M0的肌層浸潤性膀胱癌患者，無論是否接受過術后輔助治療，皆符合要求。入組后，患者每6周做一次MRD檢測，持續9個月，術后滿一年時再做最后一次檢測[1]。

在整個檢測周期內發現MRD陽性的患者，被劃歸為ctDNA陽性組；而整個檢測周期內從未出現MRD陽性的患者，被劃為ctDNA陰性組。ctDNA陽性組患者按2:1隨機分入阿替利珠單抗組與安慰劑組，而ctDNA陰性組全程不接受治療，僅保持隨訪。

研究結果表明，阿替利珠單抗組的中位無進展生存期（PFS）顯著長于安慰劑組（9.9個月 vs 4.8個月），阿替利珠單抗組的中位總生存期（OS）同樣顯著長于安慰劑組（32.8個月 vs 21.1個月）。

IMvigor001研究如此顯著的差異，確實驗證了Signatera?能為“臨床高危+MRD陽性”人群提供治療決策依據。但MRD陰性的人群呢？

遺憾的是，IMvigor001研究全程未給ctDNA陰性的患者任何治療，包括后期ctDNA轉陽的患者，在其轉陽之前同樣未接受任何治療。因此，別說為“臨床高危+MRD陰性”患者提供指導了，連“臨床低危+MRD陰性”患者也難以從該研究中獲得參考。

IMvigor001研究還有一個需要注意的地方：MRD陽性人群與MRD陰性人群相比，其淋巴結陽性比例更高，腫瘤負荷在T3（腫瘤侵及膀胱周圍組織）以上的比例也更高。

根據這一特征，我們是否可以推測：分期越靠后的患者，越容易在一年內出現MRD陽性？但我們同樣知道，這類患者本身就有更高的復發風險，那是否真的必須依靠MRD來指導決策呢？

想回答這個問題，需要通過多因素分析，才能明確這些臨床因素與MRD結果是否具有相關性。可惜IMvigor001研究并未進行這樣的分析。

3

MRD轉化到實際應用的路上，

還有什么障礙？

開發MRD的公司層出不窮，相關的臨床試驗也數不勝數，聚焦的領域同樣變幻莫測——有術后隨訪的，有晚期用藥監測的；有肺癌的，有腸癌的，乃至其他癌種的。雖然MRD的聲音越來越大，但截至目前，除了Signatera?向前邁出一小步外，其他研究中的MRD仍然困在“監測指標”的定位上，尚未被廣泛認可作為決策指導工具。

我國吳一龍教授此前的研究提示，I-III期NSCLC術后患者若隨訪期間發現MRD陽性，則有較高的復發風險，且更易從輔助治療中獲益；澳大利亞的DYNAMIC研究發現，II期結腸癌患者術后若發現MRD陽性，同樣有較高的復發風險；類似的發現在乳腺癌、食管癌中也得到了印證。

IMvigor001研究其實也呈現了類似的趨勢——MRD陽性組的復發率較陰性組高出不少。今年公布的探索性研究發現，第3、5輪保持MRD陽性的患者，療效差于第3、5輪期間MRD清除的患者[2]。

有趣的是，無論是阿替利珠單抗組（42/165），還是安慰劑組（12/71），都有在隨訪期間實現MRD清除的患者。而安慰劑組內清除的患者，其半年DFS率、一年OS率甚至與阿替利珠單抗組相差不大。看起來，MRD的結果對患者預后有一定提示作用，但仔細想想，連安慰劑組都可能出現“莫名清除”，MRD結果的偶然性應該引起注意。

瑞典的DART研究以不可切除III期NSCLC患者為研究對象，統一接受放化療+度伐利尤單抗治療，并抽血檢測，保持隨訪[3]。結果表明：放化療結束后MRD立即轉陽的患者（29/82），其預后沒有顯著差異；治療中期（開始免疫治療后）MRD轉陽的患者，中位PFS僅為14.7個月，而MRD陰性患者的中位PFS可達46.9個月；治療結束3個月后MRD仍為陽性的患者，其預后更差。

DART研究的結果與前述可手術患者的研究有所不同，似乎提示非手術治療方式的起效存在延遲，MRD結果的影響沒有那么迅速。然而，我想討論的是另一個問題。MRD檢測的全稱是“微小殘留病灶監測”，起初是想通過檢測血液中有無突變來反證有無病灶殘留，后續開展的相關試驗似乎也基于這一理論，如術后隨訪研究。

但DART研究納入的是不可手術的患者，也就是說患者體內一定存在腫瘤，且病灶要么不小，要么伴有多個淋巴結轉移。因此，他們的MRD陰性結果顯然不能反推出“體內無瘤”。

或許是發現了這個“BUG”，現在MRD的相關宣傳已逐漸轉向強調縱向（長期）陰性或陽性與預后的聯系，很少再去糾結單次結果的解讀了。但這樣一來，它就更貼近另一類血液指標——腫瘤標志物（同樣也是一個大家族）。

在此順手補充一個去年空軍醫科大學的碩士論文[4]。研究人員選取CEA與CA19-9這兩個較為經典的腫瘤標志物，對醫院收治的胃癌患者術后進行隨訪，前三年至少每6個月做一次血清腫瘤標志物檢查。結果顯示，哪怕只有一個指標正常，只要另一個出現上漲，都會極大增加復發風險。這是不是有那么點似曾相識的感覺了？

MRD與腫瘤標志物還有一個相似之處，那就是都需要定期監測，并非一次檢測就完事了。大洋彼岸的腫瘤NGS檢測巨頭Guardant Health公司第一季度的財報中，就有一部分收入增長是由MRD貢獻的，單價600-700美元/次，其優勢在于需要反復檢測，從而產生長期收益。這還是沒拿到FDA注冊證的產品。

我們再看Signatera?，第一季度平均售價從1225美元上調至1250美元，2026年全年的目標則是上調至1270美元。國內各家檢測所的MRD服務定價不一，單次價格大致維持在3000元人民幣上下。

現在擺在我們面前的另一個問題就是——各位打算在這樣一個與腫瘤標志物近似的指標上，投入多少真金白銀呢？

Natera公司也正遭遇這樣的難題：部分臨床醫師認為定價偏高，不利于實際應用。因此，他們正在積極推動與Cigna（美國知名商業保險公司）的合作，希望讓商業保險為他們的MRD服務買單。

圖片來源：包圖網

4

總結

Signatera?的成功，似乎為其他MRD產品點燃了希望之光。在這條產業線向高速公路轉變之際，我們更應提高對MRD的理性認識。

它不屬于“剛需”——比如肌層浸潤性膀胱癌患者，也不是只有“做MRD檢測來決定是否接受阿替利珠單抗輔助治療”這一條路，甚至這還不是首要選擇。它更像是一種補充，且是在具備相當經濟實力下才能選擇的補充。

另外，即便選擇MRD檢測，同樣需要認識到：單次的MRD結果可能不具備確定性的臨床含義，短期內的結果甚至可能存在較大的隨機性。需要結合長期趨勢、病情變化、影像學等其他檢查手段，才能做出綜合決策。

一切的一切，都應建立在客觀認識之上，從自身需要和條件出發。

參考文獻

[1]. Powles T, Kann A G, Castellano D, et al. ctDNA-Guided Adjuvant Atezolizumab in Muscle-Invasive Bladder Cancer[J]. N Engl J Med, 2025.

[2]. Powles T, Grindheim J, Yilmaz M, et al. Circulating tumor (ct) DNA-guided adjuvant atezolizumab (atezo) in muscle-invasive bladder cancer (MIBC): Exploratory analysis of ctDNA dynamics in the IMvigor011 trial[J]. 2026.

[3]. Horndalsveen H, Haakensen V D, Madebo T, et al. ctDNA based MRD detection in stage III NSCLC treated with chemoradiotherapy and durvalumab[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2026: 103992.

[4]. 熱依拉·阿布都肉蘇力. 血清腫瘤標志物CEA和CA19-9的動態變化及軌跡擬合與胃癌術后復發風險相關性研究[D]. 中國人民解放軍空軍軍醫大學, 2025. DOI:10.27002/d.cnki.gsjyu.2025.000139.

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