APS丨壓力型抑郁新靶點出現！中國藥大唐蘇蘇/陳志剛/洪浩團隊揭示海馬GATA3 介導慢性壓力誘發抑郁行為

當前全球超 2.8 億人受抑郁癥困擾，現有一線抗抑郁藥物普遍存在起效遲緩、有效率有限、副作用明顯等短板，臨床亟需全新作用機制、精準高效的治療靶點。

2026年7月13日，中國藥科大學藥學院藥理學系唐蘇蘇/陳志剛/洪浩團隊（合作單位為中國藥科大學附屬浦口中醫院）在《Acta Pharmacologica Sinica》上發表研究“GATA3 drives chronic stress-induced depressive-like behaviors by reducing hippocampal CA3 pyramidal neuronal activity in male mice”。

本研究利用慢性社會挫敗應激、慢性束縛應激兩種經典抑郁小鼠模型，證實慢性應激會誘導海馬 CA3 區錐體細胞 GATA3 表達升高，通過降低神經元興奮性、損傷興奮性突觸傳遞誘發抑郁樣行為，為抗抑郁藥物研發提供了全新潛在靶點。

慢性應激特異性上調海馬 CA3 區 GATA3，與抑郁程度正相關

GATA3：GATA轉錄因子家族成員，在發育和分化中發揮關鍵作用，但在成熟神經元中的功能此前不清楚。

研究首先建立慢性社會挫敗應激（CSDS）與慢性束縛應激（CRS）兩種小鼠抑郁模型，通過社交互動實驗將應激小鼠分為易感組（出現抑郁樣行為）與韌性組（未出現明顯抑郁）。

結果顯示，易感小鼠海馬中 GATA3 的 mRNA 與蛋白水平顯著升高，且 GATA3 蛋白水平與社交互動比例、蔗糖偏好度呈負相關，與行為絕望指標呈正相關。進一步分區驗證發現，GATA3 的升高僅發生在海馬 CA3 亞區，CA1 與齒狀回均無明顯變化。細胞定位實驗顯示，CA3 區約 90% 的 GATA3 表達于神經元，其中 77% 集中在錐體細胞，且應激后正是這類細胞的 GATA3 出現顯著上調。

因此，慢性壓力特異性上調海馬CA3區錐體細胞的GATA3，GATA3水平與抑郁程度正相關。

CA3 錐體細胞的 GATA3 是調控抑郁樣行為的關鍵分子

為驗證 GATA3 的功能，研究從藥理學和遺傳學兩方面展開正反驗證。

藥理學層面，向小鼠 CA3 區微量注射GATA 家族抑制劑 K-7174，能顯著改善應激小鼠的社交回避、快感缺失與行為絕望等抑郁樣表現，且不影響自主活動能力。遺傳學層面，研究利用Cre 依賴的腺相關病毒（AAV），在 Vglut2-Cre 小鼠的 CA3 錐體細胞中特異性敲低 GATA3，發現能顯著緩解慢性應激誘導的抑郁樣行為；反之，在正常小鼠 CA3 錐體細胞中過表達 GATA3，會直接導致小鼠出現抑郁樣表現。更關鍵的是，給過表達 GATA3 的小鼠腦內注射 K-7174，可逆轉其抑郁樣癥狀。

因此，雙向驗證證明CA3錐體細胞GATA3是抑郁的直接驅動因子。

解讀：K-7174作為一種GATA家族抑制劑，能夠穿透血腦屏障并改善抑郁樣行為，這是一個極具轉化價值的信息?，F有抗抑郁藥（如SSRIs）通常需要數周才能起效，且對約1/3的患者無效。如果GATA3確實是抑郁的核心驅動因子，靶向它的藥物可能提供一條上游干預的新路徑。

GATA3 通過抑制神經元活性、損傷興奮性突觸傳遞介導抑郁

最后，團隊通過全細胞膜片鉗與在體光纖鈣成像發現，慢性應激會使 CA3 錐體細胞的放電頻率下降、基強度升高，而敲低 GATA3 能逆轉這種興奮性降低的狀態；反之，過表達 GATA3 會直接抑制神經元活性。更重要的是，用化學遺傳學抑制 CA3 錐體細胞活性，會完全抵消 GATA3 敲低帶來的抗抑郁效果。

突觸層面，GATA3 特異性調控興奮性突觸。應激后小鼠 CA3 區微小興奮性突觸后電流（mEPSC）的頻率與幅度均下降，樹突棘密度降低，敲低 GATA3 可逆轉這些損傷；而抑制性突觸傳遞不受 GATA3 影響。轉錄組測序結果顯示，GATA3 過表達后差異基因富集于突觸組織、神經發生等功能，以及 NF-κB、Toll 樣受體等炎癥通路，提示 GATA3 可能通過協同調控突觸可塑性與炎癥通路發揮作用。

因此，GATA3通過降低CA3錐體細胞興奮性和損傷興奮性突觸傳遞來誘發抑郁，可能還涉及炎癥通路的協同調控。

全文總結

這項研究首次明確了海馬 CA3 區錐體細胞中的轉錄因子 GATA3在慢性應激誘導抑郁中的核心作用，驗證了其功能與下游機制，不僅填補了 GATA 家族成員在抑郁調控中的認知空白，也為新一代抗抑郁藥物的開發提供了精準的分子靶點與堅實的理論依據。

小編寄語：

該研究明確了 GATA3 作為抗抑郁靶點的潛在價值，其細胞特異性表達模式與明確功能表型，為后續開發新型抗抑郁小分子藥物提供了精準作用靶點；同時 CA3 區局部干預的有效性，也為未來腦區靶向的精準治療策略提供了實驗依據。

https://doi.org/10.1038/s41401-026-01874-x

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