重磅綜述！羅陽/許大千/向廷秀團隊系統闡述腫瘤異質性：發展、機制與治療啟示，一個動態演化的生態系統

近日，重慶大學醫學院羅陽、浙江大學附屬第一醫院許大千、重慶大學附屬腫瘤醫院向廷秀團隊團隊在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）發表了一篇題為“Tumor heterogeneity: development, mechanisms, and therapeutic implications”的重磅綜述文章：系統梳理了腫瘤異質性這一核心生物學難題的百年認知演進、多層次發生機制及其對精準醫療的深遠影響。

腫瘤異質性里程碑事件概述

腫瘤異質性：從靜態病灶到動態生態系統

長期以來，腫瘤被視為一種相對均質的細胞團塊。然而，隨著研究的不斷深入，科學家們逐漸認識到，腫瘤內部存在著驚人的多樣性——不僅不同患者之間的腫瘤存在差異，同一患者的原發灶與轉移灶之間、甚至同一腫瘤的不同區域之間，都呈現出顯著的分子、細胞和功能差異。

文章明確指出，腫瘤異質性并非簡單的基因突變堆積，而是一個由基因組不穩定性、克隆進化與腫瘤干細胞可塑性共同驅動的動態過程。研究團隊將其形象地描述為一個“不斷演化的生態系統”，在這一系統中，不同亞群的腫瘤細胞相互競爭、協作，并與微環境中的免疫細胞、成纖維細胞和血管內皮細胞形成復雜的互動網絡。

機制剖析：三大理論框架揭示異質性根源

腫瘤異質性的理論框架

文章系統總結了腫瘤異質性的三大理論來源：

• 基因組不穩定性是驅動異質性的核心引擎。約90%的實體瘤和50%的血液腫瘤存在非整倍體現象，這種染色體水平的紊亂為腫瘤提供了源源不斷的遺傳變異“素材”。

• 克隆進化假說借用達爾文自然選擇理論，描繪了腫瘤細胞從單一祖先出發，通過線性、分支、中性乃至“跳躍式”等多種進化路徑，形成多個遺傳特征各異的亞克隆群落的圖景。這一過程使腫瘤能夠適應不同的微環境壓力和藥物治療。

• 腫瘤干細胞可塑性則揭示了另一層復雜性。傳統觀念認為腫瘤干細胞處于分化層級頂端，但最新研究表明，這些細胞與非干細胞狀態之間的界限遠比想象中模糊，它們可以在不同狀態下靈活轉換，從而維持腫瘤的適應能力和治療耐受性。

多維異質性：從分子到組織的全景圖譜

微環境中的腫瘤異質性

文章從分子、細胞、組織和器官四個層面全面剖析了腫瘤異質性的表現形態：

• 在分子層面，除了經典的TP53、PTEN、KRAS等驅動基因突變外，表觀遺傳修飾——包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA調控——在塑造異質性中扮演著日益重要的角色。值得注意的是，文章特別強調了環狀RNA、長鏈非編碼RNA等新型調控分子的作用。

• 在細胞層面，上皮-間充質轉化（EMT）被認為是驅動異質性的核心機制之一。研究發現，EMT并非簡單的二元開關，而是包含多個中間過渡態，這些狀態的細胞表現出高度的可塑性和侵襲能力。

• 在微環境層面，腫瘤相關巨噬細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞、癌相關成纖維細胞和腫瘤內皮細胞各自展現出令人驚訝的功能多樣性。例如，僅巨噬細胞就可分為炎癥型、調節型和干擾素啟動型等多個亞群，它們在腫瘤不同區域的空間分布差異直接影響治療效果。

• 在代謝層面，瓦博格效應（有氧糖酵解）仍是核心特征，但脂質代謝和氨基酸代謝的異常重編程同樣不可忽視。支鏈氨基酸和谷氨酰胺的代謝異質性已被證實與腫瘤的適應性和耐藥性密切相關。

文章強調，腫瘤異質性不僅體現在不同細胞之間，還體現在空間和時間維度上。空間異質性表現為腫瘤不同區域的血管分布、氧濃度、營養物質供應和免疫細胞浸潤的顯著差異。利用最新的空間轉錄組學技術，研究人員已在膠質母細胞瘤中識別出五個不同的細胞狀態層，包括缺氧生態位、免疫-血管生成生態位等。時間異質性則反映了腫瘤在治療壓力下的動態演變。

代謝重編程作為腫瘤異質性的驅動因素

組織和器官層面的腫瘤異質性

基于液體活檢的腫瘤異質性分析

臨床治療：挑戰與新策略

腫瘤異質性是導致治療失敗和耐藥的罪魁禍首。文章指出，傳統單靶點療法往往只能清除部分腫瘤細胞，而殘留的耐藥亞克隆會迅速擴增，最終導致復發。

面對這一挑戰，研究者們正在探索多種創新策略：

• 靶向基因組不穩定性：PARP抑制劑在BRCA突變卵巢癌中的應用已取得顯著成效，SOLO-1試驗顯示奧拉帕利可使2年無進展生存率從35%提升至74%。此外，ATR、CHK1和WEE1等DNA損傷修復通路的新型抑制劑也在臨床探索中。

• 靶向腫瘤干細胞：通過納米載體、光熱療法等手段精準遞送藥物至腫瘤干細胞，或利用代謝干預減少腫瘤干細胞富集，已成為新的研究方向。

• 聯合免疫治療：免疫檢查點抑制劑與抗血管生成藥物的聯用在肝細胞癌中取得了突破性療效。

• CAR-T細胞治療：盡管在實體瘤中面臨抗原異質性和免疫抑制微環境的雙重挑戰，但多特異性CAR-T平臺、局部遞送策略等創新設計正在逐步突破瓶頸。

監測技術革新：從靜態切片到動態追蹤

實現對腫瘤異質性的實時監測是實現精準醫療的前提。文章重點介紹了三類前沿技術：

• 單細胞RNA測序能夠以前所未有的分辨率揭示腫瘤亞克隆結構，識別稀有耐藥細胞群體。

• 液體活檢通過分析循環腫瘤細胞、循環腫瘤DNA和外泌體，實現了對腫瘤異質性的無創、動態監測。

• 空間轉錄組學則將研究視野從單細胞拓展至空間組織維度，揭示了腫瘤微環境中不同細胞類型的空間布局和功能互作。

未來展望：邁向真正的精準醫學

文章最后指出，克服腫瘤異質性需要從根本上轉變思維——不再將癌癥視為靜態的細胞集合，而是將其理解為動態演化的生態系統。未來的研究方向包括：建立跨癌種的腫瘤異質性圖譜數據庫、開發人工智能驅動的預測模型、推進適應性臨床試驗設計，以及整合多組學數據實現個體化治療方案的動態調整。在未來的研究中，能否精確捕捉并調控腫瘤在時間和空間上的異質性，將決定精準醫學能否真正實現。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02749-7

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