減肥失敗、血糖失控，真是腸道菌群在“害”你？ADA年會兩位專家當眾吵翻了

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同一個問題，兩種答案，你支持誰？

整理：醫學界報道組

2型糖尿病與肥胖已成為全球范圍內嚴峻的代謝性疾病負擔，傳統干預手段效果有限，亟需尋找新的防治方向。近年來，腸道微生物組研究快速發展，其在能量代謝、炎癥調控及胰島素敏感性等方面的潛在作用引發了廣泛關注。然而，微生物組能否真正轉化為可操作的臨床策略，仍存在較大爭議。

近期，第86屆美國糖尿病學會（ADA）科學年會在美國新奧爾良召開。作為全球糖尿病領域的年度頂尖學術盛會，本次會議圍繞“希望還是炒作？微生物組——2型糖尿病與肥胖領域的新前沿”這一主題，邀請哥本哈根大學的Henrik Munch Roager博士與AdventHealth轉化研究所的Karen D. Corbin教授分別作為正反雙方，展開了一場精彩辯論。

圖1：正方：Henrik Munch Roager教授

圖2：反方：Karen D. Corbin教授

正方：微生物組可入餐盤——它在心臟代謝健康中確有可為

Henrik Munch Roager博士指出，微生物組研究領域的誕生得益于對腸道微生物進行測序的技術突破。她將胃腸道系統比作一支協調有序的“管弦樂隊”，腸道微生物組是其中的重要演奏者。飲食、微生物組與宿主之間存在三方相互作用[1]（圖3）：飲食為宿主提供營養，也為微生物提供發酵底物；宿主通過免疫系統和腸道生理環境選擇特定微生物；微生物則通過代謝產物反向影響宿主。基于這一框架，她提出三個核心論點。

圖3：飲食、微生物組與宿主之間的相互作用

1

微生物組從飲食中獲取能量

微生物組既能從飲食中提取能量供宿主利用，也能將能量轉化為細菌生物量并排出體外，具有雙重功能。多項研究支持這一觀點。

• 《Nature》研究（2006年）：將肥胖供體與瘦供體的微生物分別移植到小鼠體內，喂食相同飲食后，接受肥胖供體微生物的小鼠體脂百分比更高，糞便中殘留的能量更少，提示微生物組的能量獲取能力可能與肥胖傾向相關[2]。

• 哥本哈根大學研究：將肥胖兒童與正常體重兒童的糞便樣本分別移植到無菌小鼠體內，結果接受肥胖兒童微生物的小鼠體重增加更顯著，且體重增加百分比與糞便中殘留的能量呈負相關。據此估算，小鼠體內微生物組對能量獲取的貢獻約為20%，在人類中約為每日能量的1%-12%[3]。

• 針對孟加拉國中度營養不良兒童的研究：微生物組導向飲食相比標準飲食能更有效地改善兒童的身長體重Z評分[4]。

• 一項飲食對比研究：與低碳水化合物飲食相比，高碳水化合物飲食會增加糞便中的能量排泄，原因包括膳食纖維增加以及部分能量轉化為微生物生物量。據估計，每日排泄的糞便干物質中約有一半是細菌，該研究還觀察到全天GLP-1水平呈升高趨勢[5]。

2

微生物組產生信號代謝物

微生物通過發酵產生多種信號分子。自20世紀80年代以來，已知膳食纖維可被發酵為短鏈脂肪酸和氣體[6]。短鏈脂肪酸不僅能為結腸細胞提供能量，還能結合腸道L細胞上的G蛋白偶聯受體，促使釋放PYY和GLP-1等厭食激素。此外，微生物產生的其他代謝物在動物研究中已與腸道屏障功能、內分泌系統、免疫系統和神經系統相關聯。

多項人體研究支持這一觀點：將乙酸注入結腸可升高PYY水平[7]，直腸灌注短鏈脂肪酸混合物同樣能增加PYY[8]。一項針對肥胖兒童的隨機對照試驗發現，補充丁酸鹽后體重指數顯著下降[9]。但需要注意的是，丁酸鹽等分子可能在小腸即被吸收，難以到達結腸，直接遞送仍面臨挑戰。關于糞菌移植，代謝綜合征患者接受健康供體糞便移植后6周時胰島素敏感性得到改善，但該效果在18周后消失[10]。盡管如此，目前已有的人體證據表明，通過微生物調節腸道功能具有巨大潛力。

3

效應取決于個體的腸道環境

腸道環境是理解微生物組作用的關鍵，但常被忽視[1]。Henrik Munch Roager博士重點討論了腸道轉運時間和pH值。較長的轉運時間會改變發酵過程，因為細菌會耗盡底物。一項研究使用SmartPill測量了50名健康成人的分段腸道pH和轉運時間，結果顯示小腸轉運時間為2-10小時，結腸轉運時間為2至超過60小時，pH值范圍也較寬，提示pH是細菌生長和酶活性的關鍵因素。

進一步研究發現[11-12]，通過膳食纖維操縱糖的可利用性或pH值，不僅會改變微生物組成，還會在轉錄水平上改變細菌的代謝偏好：高膳食纖維可降低結腸pH（<6.5），抑制吲哚途徑，促進色氨酸轉化為ILA、IPA等有益分子；低膳食纖維則升高結腸pH（>6.5），激活吲哚途徑產生吲哚，后者在肝臟中轉化為硫酸吲哚酚，與心血管疾病和慢性腎病相關。此外，糞便含水量、全腸道轉運時間等指標可解釋微生物群個體間變異的大部分原因[13]。Henrik Munch Roager博士認為，腸道環境為細菌與飲食的相互作用設定了邊界。

Henrik Munch Roager博士總結，動物研究提供了微生物組影響心臟代謝健康的機制性證據，人類研究也已證實部分因果關系（尤其是短鏈脂肪酸），但這些效應可能取決于個體的腸道和營養環境。她承認，每個人的腸道環境和飲食都獨一無二，這使領域變得復雜。盡管如此，她對微生物組在心臟代謝健康中的作用充滿信心。

反方：靶向微生物組干預——距離臨床應用尚需時日

Karen D. Corbin教授首先分享了她的觀念轉變。作為一名從業近30年的營養師，她曾認為結腸只是一個被動的容器。如今她的看法已完全改變：結腸是人體最被低估的器官，可稱之為“人類生物反應器”。未消化的食物進入結腸后，與數萬億微生物發生復雜相互作用，觸發成百上千種生化反應，其產物可進入血液循環，與糖尿病、肥胖、肝病、心臟病等密切相關。然而她指出，關鍵問題在于這些關聯是否具有因果關系，以及如何在臨床中獲得可靠的循證依據。作為反方，她圍繞指標、診斷和實施三個方面的差距展開論述。

一

指標問題：菌群失調難以定義和量化

Karen D. Corbin教授指出，當前腸道微生物組指標缺乏明確界定。“菌群失調”更多是描述功能異常的概念，而非可量化的測量指標。艱難梭菌過度生長為代表的典型生態失調確實存在，但與糖尿病等疾病相關的中間狀態則缺乏精確的量化指標[14-15]。此外，“何為正常的腸道菌群”尚無統一答案，且可能因人而異。

多數研究數據以相對豐度形式呈現，當某一菌種擴增時，其他菌種比例下降，但這未必反映絕對數量的減少，唯有絕對豐度才能揭示真實的生態變化[16]。同時，微生物的存在與否并不等同于生物學活性，需深入理解菌種間的競爭與協作關系。目前人類對微生物代謝產物的認知可能僅占其總量的10%左右，這一知識空白嚴重制約了有效干預能力。

二

診斷問題：缺乏經過驗證的標準化方法

目前臨床上缺乏經過驗證的微生物組診斷方法[17-18]。市面上的檢測試劑盒雖多，但不同供應商在DNA提取、測序和分析方法上存在差異，結果一致性差。一項2026年研究顯示，同一家公司對重復樣本的檢測結果不一致，不同公司之間差異更大。這類檢測缺乏分析有效性、臨床有效性和臨床實用性，既無參考范圍也無標準化，無法為臨床決策提供優于標準治療的依據。

三

實施問題：精準微生物組療法面臨多重障礙

Karen D. Corbin教授指出，精準微生物組療法尚未準備就緒的原因在于多重障礙[19-20]。第一，影響因素復雜多樣，宿主DNA、結腸內數十萬種微生物基因組、飲食、生活環境、藥物等共同作用。第二，作用機制尚不明確，包括結腸內代謝產物的種類、與腸道內壁的相互作用方式、吸收后的分布及靶點效應。第三，干預效果可重復性差，糞菌移植對艱難梭菌感染有效，但在代謝綜合征中效果短暫且個體差異大。

盡管存在上述挑戰，Karen D. Corbin教授仍對應用前景持樂觀態度。她認為可通過以下策略實現突破：集中研究范圍，將有限資源聚焦于關鍵問題；創新研究設計，在受控環境中開展深度表型分析，同時結合觀察性隊列研究，致力于闡明機制；推動技術和方法進步，開發可靠的診斷工具，建立參考標準，實現多組學數據的真正整合。她總結指出，雖然目前靶向微生物組干預尚不具備臨床應用條件，但有望最終轉化為臨床可操作的工具。

和而不同：兩位專家眼中的微生物組未來

兩位專家最終達成共識：腸道微生物組確實影響心臟代謝健康，但目前該領域仍處于早期階段。

Henrik Munch Roager博士指出，定義健康的微生物群并不容易，有時所謂的菌群失調實際上反映的是腸道炎癥。總細菌細胞數這一指標常被忽視。在活動性炎癥性腸病患者中，總細菌細胞數持續偏低，但腸道轉運時間會混淆這一關聯。便秘者的細菌數量和多樣性較高，這完全是轉運時間造成的假象。她強調，試圖定義理想的微生物組成可能是錯誤的方向，更應關注微生物產生的、能與腸道界面相互作用的分子，最終需要關心的是腸道界面本身。在診斷方面，微生物組目前最有前景的應用是結直腸癌篩查，用于一般健康預測則過于簡單，因為結果高度依賴具體情境。她的團隊正通過測試微生物代謝物和下一代益生菌，為微生物組在心臟代謝疾病中的因果作用提供概念驗證數據。

Karen Corbin教授表示，她與Henrik Munch Roager博士的基本觀點高度一致，只是希望展示不同的思考角度。她認同能量提取是微生物組的基本功能，但數據中存在明顯的個體差異。在她的研究中，采用更健康飲食后，有人糞便能量損失增加100卡路里，有人則增加400卡路里。她建議臨床醫生從檢測循環代謝物入手，這類信號更穩定，臨床實施也更方便。目前約90%的微生物代謝物尚屬未知，需要探索它們如何與宿主相互作用。飲食提供了關鍵情境，纖維、抗性淀粉和減少超加工食品是基礎，但微量營養素也可能發揮未被充分認識的作用。她也認同生物量作為健康指標，研究中觀察到近八倍的微生物生物量增加，文獻表明一半以上來自微生物而非未消化食物。當同一人從西方飲食轉換為微生物組增強飲食后，兩到三個關鍵物種穩定增長，這提示功能比組成更重要。她認為預防是重點，但治療方法同樣需要。她不完全同意診斷不能作為目標，如果更好理解微生物群落，診斷完全可以成為目標。要將精準微生物療法用于臨床，必須能可靠地診斷問題并確認已解決。

總體而言，Henrik Munch Roager博士強調不能脫離具體情境來判斷菌群好壞，關鍵應放在細菌產生的代謝物上，而非細菌種類本身；Karen Corbin教授則補充強調個體差異、臨床診斷需求，以及從血液中檢測循環代謝物這一更務實的切入點。雙方一致認為，只要集中精力攻克關鍵問題、加強跨學科合作并持續推進技術進步，微生物組研究最終有望轉化為真正服務于臨床的可操作工具。

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責任編輯：賈賈

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