《Chinese Medicine》重磅：浙江省人民醫院揭示石蒜堿靶向RAGE/HMGB1/NF-κB軸改善糖尿病腎病

【寫在前面】：本期推薦的是由浙江省人民醫院合作近期發表于Chinese Medicine(IF7.4）的一篇文章，揭示石蒜堿通過靶向RAGE并抑制HMGB1/RAGE/NF-κB信號軸改善糖尿病腎病。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

背景：糖尿病腎病（DN）是糖尿病的主要微血管并發癥，也是終末期腎病的主要原因。慢性炎癥在DN的發病機制中起著關鍵作用。石蒜堿（LY）是一種源自石蒜科的復雜生物堿，具有顯著的抗炎活性，但其在DN中的治療潛力仍未充分明確。

方法：作者評估了LY在體內和體外的腎臟保護作用。對鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病小鼠給予LY治療，評估腎功能和組織病理學改變。體外實驗中，人腎小管上皮HK-2細胞在高糖加棕櫚酸（HG+PA）條件下暴露，同時加入或不加入LY。通過RNA-seq分析鑒定LY調控的通路。采用分子對接、表面等離子體共振（SPR）和細胞熱位移分析（CETSA）評估LY與晚期糖基化終末產物受體（RAGE）的相互作用。進一步通過RAGE siRNA介導的敲低實驗確定RAGE是否為LY保護作用所必需。通過蛋白質印跡和RT-PCR分析HMGB1/RAGE/NF-κB信號軸及相關炎癥介質的激活情況。

結果：LY顯著減輕了STZ誘導的糖尿病小鼠的腎損傷，表現為蛋白尿減少、腎功能改善，以及腎纖維化、細胞凋亡、氧化應激和炎癥減輕。值得注意的是，LY并未顯著改變血糖水平或體重，表明其腎臟保護作用獨立于血糖控制。在HG+PA處理的HK-2細胞中，LY顯著抑制了細胞凋亡、氧化應激和炎癥因子的表達。機制上，RNA-seq分析確定AGE-RAGE和NF-κB信號通路是LY調控的關鍵通路。分子對接、SPR和CETSA證實LY直接與RAGE相互作用。此外，RAGE敲低在很大程度上消除了LY的額外保護作用，支持RAGE是LY的關鍵分子靶點。LY抑制了HMGB1/RAGE介導的NF-κB活化，表現為HMGB1、RAGE、p-p65和p-IκBα水平降低。

結論：LY在不影響血糖水平的情況下，通過直接靶向RAGE并抑制HMGB1/RAGE/NF-κB信號軸來改善糖尿病腎病。這些發現將LY確定為一種潛在的RAGE靶向治療候選藥物，用于炎癥驅動的糖尿病腎損傷。

【前言】

糖尿病腎病是糖尿病最常見且最嚴重的微血管并發癥之一，并且仍然是全球終末期腎病的主要原因。隨著全球糖尿病患病率的持續上升，糖尿病腎病的臨床和社會經濟負擔也在相應增加，凸顯了對有效治療干預措施的迫切需求。雖然傳統上將糖尿病腎病視為代謝紊亂和血流動力學異常的結果，但越來越多的證據表明，持續的低度炎癥在驅動糖尿病腎損傷和疾病進展中起著根本性作用。

晚期糖基化終末產物受體（RAGE）是糖尿病腎臟中代謝應激與炎癥損傷之間的關鍵分子紐帶。當被高遷移率族蛋白B1（HMGB1）等配體激活后，RAGE主要通過核因子-κB（NF-κB）通路觸發強烈的促炎信號級聯反應。該信號激活驅動促炎細胞因子（包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）和白細胞介素-6（IL-6））的轉錄，從而加重白細胞募集、腎小管損傷和纖維化重塑。因此，破壞HMGB1/RAGE/NF-κB軸的治療策略對于減輕炎癥驅動的糖尿病腎病進展具有相當大的前景。

石蒜堿（LY）是一種源自石蒜科的復雜生物堿，因其廣泛的生物活性（包括抗癌、抗病毒和顯著的抗炎作用）而備受關注。盡管已有報道LY在多種病理狀況下可減輕炎癥，但其在糖尿病腎病中的潛在腎臟保護作用——以及至關重要的是，其調節炎癥信號的具體分子靶點——仍未得到充分闡明。

在本研究中，作者系統評估了LY在鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病小鼠和高糖加棕櫚酸（HG+PA）刺激的人腎小管上皮（HK-2）細胞中的腎臟保護作用。通過整合RNA-seq分析、分子對接、表面等離子體共振和細胞熱位移分析，試圖確定LY介導腎臟保護的分子靶點和信號機制。作者重點關注RAGE，因為轉錄組分析突出了AGE-RAGE和NF-κB通路的富集，并進一步研究了LY是否抑制HMGB1/RAGE/NF-κB信號軸及下游炎癥因子的產生。這些發現為LY的抗炎和腎臟保護作用提供了機制性見解，并支持其作為糖尿病腎病靶向治療候選藥物的開發潛力。

【結果部分

1.LY改善STZ誘導的糖尿病小鼠的腎損傷。

2.LY減輕糖尿病小鼠的腎纖維化。

3.LY減少糖尿病小鼠的細胞凋亡、氧化應激和炎癥。

4.LY改善人腎小管上皮細胞中高糖誘導的細胞損傷。

5.LY通過阻斷HMGB1/RAGE/NF-κB信號軸保護小鼠免受糖尿病腎病損害。

6.LY通過抑制RAGE減輕糖尿病腎病。

【結論與討論】

總之，本研究證明LY在不降低血糖的情況下減輕糖尿病腎病，表明其腎臟保護機制獨立于血糖。機制上，LY直接靶向RAGE并抑制HMGB1/RAGE介導的NF-κB激活，從而減少腎臟炎癥、氧化應激、細胞凋亡和纖維化。通過闡明AGE-RAGE通路富集與HMGB1/RAGE/NF-κB信號之間的關系，作者的發現提供了一個連貫的機制框架，其中RAGE作為糖尿病腎病中代謝應激和炎癥放大的中心匯聚點。這些結果支持LY作為一種有前景的RAGE靶向天然化合物用于糖尿病腎病，特別是作為與現有降糖和腎臟保護治療聯合的潛在輔助療法。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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