脂肪性肝炎 | 最容易被忽視的器官，付出最沉默的代價

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播客 | 生命前哨

制作 | 百歲新我

Part 0.

一盤餐桌上的鵝肝

法式鵝肝，應該大家都聽說過，大概也知道它是什么——肥美、細膩、入口即化、餐廳里按克定價的高級食材。但你可能不知道的是：鵝肝，本質上是一塊嚴重的脂肪肝。

鵝肝的生產過程非常殘忍：養殖場用一根管子把玉米漿直接灌進鵝的食道里面，一天會喂好幾次，持續數周。鵝不需要自己吃東西，它的肝臟被迫超負荷運轉，把大量過剩的營養就地轉化為脂肪、儲存在肝細胞里。最終，鵝的肝臟膨脹到正常體積的6到10倍，切開后脂肪含量超過50%。

這塊肝臟被端上餐桌時，我們叫它“珍饈”；而同樣一塊肝臟，如果從病理學上說，就是一塊標準的重度脂肪肝標本。

鵝的脂肪肝是被外力強行灌出來的。而人肝臟里的那層油，是自己一口一口吃進去的，只是比鵝要慢一些，隱蔽一些，但脂肪堆積在肝細胞里這件事，不分物種，也沒什么區別。

今天我們要聊的這個病，它現在的正式名字很長——代謝相關脂肪性肝炎，英文縮寫MASH——但在正式使用這個名字之前，它用了一百多年才從“這不是病”變成“這可能要命”。

Part 1.

一個被誤會了一百多年的病

這個病的認知史，開場其實很平靜。

19世紀中葉，病理學的先驅們開始通過尸檢獲取病人的肝臟標本。他們注意到一個現象：有些人的肝細胞里堆滿了脂肪——細胞核被擠到一邊，整個細胞像是被油泡脹了。在當時，包括“細胞病理學之父”魯道夫·魏爾肖在內的醫學界泰斗，基本都記載過這種改變。

但問題是，他們看到的那些肝臟，幾乎都來自同一個群體：酗酒者。

于是在很長一段時間里，醫學界形成了一個根深蒂固的共識：肝臟里堆滿脂肪的人，一定是因為喝酒太多了。這個判斷在那時看起來天經地義，以至于沒人想過要去質疑。

但到了1980年，這個“天經地義”被一個人打破了。

尤爾根·路德維希教授（右）

這個人叫尤爾根·路德維希（Juergen Ludwig），是美國梅奧診所的病理學家。他在日常閱片時，反復看到一類肝活檢標本——顯微鏡下的病理改變和酒精性肝病幾乎一模一樣：炎癥、壞死、肝細胞氣球樣變等等——但病歷上卻清清楚楚寫著：“患者不飲酒。”

路德維希覺得這件事值得認真對待。于是他收集了一批這樣的病例，總結成了論文，并給這個病取了一個名字。在原本的“酒精性脂肪性肝炎”前面加了一個“非”字。

叫做“非酒精性脂肪性肝炎”，英文縮寫NASH。

但在上個世紀八十年代，NAS這個概念幾乎沒人理會。醫學界的普遍態度是：不喝酒的人得脂肪肝，頂多就是肝里有點油，能有多大事？甚至“良性脂肪肝”這個詞一度被寫進教科書，連很多醫生都告訴患者：“沒事，注意一下飲食就行。”

這一“沒事”，就是將近二十年。

直到1990年代，全球肥胖和糖尿病的發病數量開始暴漲，路德維希當初描述的那種“不喝酒也得肝炎”的病例在醫院里越來越多。醫生們才后知后覺地意識到：當初那句“沒事”，正在付出它的代價。

2025年發表的一項覆蓋660多萬人的系統綜述和薈萃分析顯示，中國成人代謝相關脂肪性肝病的總體患病率已經達到了30.4%——也就是說，每三個成年人里就有一個。而其中進展到MASH階段的比例為6.7%。這個病已經取代病毒性肝炎，成為中國第一大慢性肝病。

中國代謝相關脂肪性肝病流行病學分布圖

（DOI: 10.3748/wjg.v31.i46.113608）

那些當初被認為是“良性”的脂肪肝，有一部分正在一步步走向肝炎、走向纖維化、走向肝硬化。而更麻煩的是——它幾乎沒有任何癥狀，在長達幾十年里，患者甚至什么都感覺不到。這也是這個病之所以被誤會了那么久的一個重要原因：它的受害者并不覺得自己是受害者。直到今天，很多人拿到體檢報告看到“脂肪肝”三個字的時候，也是輕描淡寫地就翻過去了。

但你翻過去的，很可能是一個故事的開始。

Part 2.

肝病是一條道路，脂肪肝是起點

要理解MASH，先要理解一件事：脂肪肝不是一個靜態的狀態，而是一條道路的起點。

這條路有四個站點。

第一站：單純性脂肪堆積。肝細胞里堆了太多脂肪，但細胞本身還沒受損。這個階段肝功能通常正常，B超能看到“脂肪肝”，但轉氨酶可能是好的。很多人停在這一站很多年，甚至可能一輩子都不會往下走。

第二站：脂肪性肝炎。顧名思義就是堆在肝細胞里的脂肪太多，細胞撐不住了，開始破裂、發炎。“肝炎”這兩個字，指的就是這個階段的炎癥反應。這時候轉氨酶可能會升高，也可能不升高。肝臟這時已經受損，但它不喊疼。

第三站：肝纖維化。炎癥反復發生，肝臟在反復修復的過程中產生了疤痕組織。疤痕越來越多，于是肝臟開始變硬。這個階段是治療的關鍵窗口——纖維化是可以逆轉的，但窗口正在關閉。

第四站：肝硬化。肝臟開始被大面積的疤痕組織取代，結構被破壞，功能嚴重受損。到了這一步，肝臟失去了自我修復的能力。接下來等待它的就是肝癌，或者肝功能衰竭。

這條路可能走10年，也可能走30年。每個人走的速度不一樣，但方向是一致的。問題是：你到哪一站了，你自己其實是不知道的。

因為肝臟是人體內最沉默的器官之一，它沒有痛覺神經。一個肝細胞受損了，旁邊的細胞會代償它的工作。所以即便肝功能已經下降了50%，你可能依然什么感覺都沒有——直到它撐不住的那一天。

更隱蔽的是，肝功能指標正常不等于肝臟健康。很多人看到體檢單上轉氨酶在正常范圍內，就覺得沒事。但轉氨酶這個指標正常只能說明“當下沒有大量肝細胞正在破裂”，不能代表沒有炎癥或者沒有纖維化，也不能代表病程沒在往下走。

評估肝臟健康真正有效的手段是影像學檢查，比如FibroScan，這種無創的肝臟硬度檢測幾分鐘就能告訴你肝臟有多硬、脂肪有多少。但實際上很少有人主動去做。

剛剛我們講到的那項2025年發表的薈萃分析，結果顯示的總體患病率30.4% 是2013到2023年間的數據，而部分近期的區域性調查顯示患病率已超過35%，并且還在加速上升。據沙利文預測，預計到2030年，中國將成為全球MASH患者最多的國家，總人數將達到4800萬例。

而另一個反常識的結論是：這種病瘦人也會得。全球約有40%的代謝相關脂肪性肝病患者并不屬于肥胖范疇。中國的一項研究也顯示，BMI正常的人群中的患病率約為12.2%。雖然這個病常常和肥胖深度捆綁，但這個病不是胖人的“特權”，瘦人同樣身處風險之中。

這不是一個小眾病，而是一個正在影響上億中國人的主流疾病，只是大部分人還沒意識到。

Part 3.

那90%改不了生活方式的人應該怎么辦？

到目前為止，針對MASH最有效的手段，你們肯定都知道：六個字——生活方式干預。

有多有效呢？如果患者能減掉體重的5%到10%，肝臟的脂肪含量會顯著下降，單純性脂肪肝階段的患者可以實現完全逆轉。如果減重達到10%以上，已經進展到MASH階段的患者中，絕大多數人的炎癥程度會明顯減輕，近一半的人肝纖維化會出現逆轉。

但這可能是醫學上最難執行的治療方案。幾乎每個人都聽過“管住嘴邁開腿”這句話，但真正能做到并維持一年以上的患者，比例還不到10%。

那對于那90%做不到的人——以及那些即使做到了、但肝臟損傷已經太深的人——醫學有沒有其他武器呢？

第一個真正的突破，出現在2024年3月。

美國FDA批準了一款叫瑞美替羅（Resmetirom）的藥物，用于治療伴有中度至重度肝纖維化的MASH患者。

這是全球第一款被正式批準用于MASH的藥物。從1980年這個病被命名為NASH，到改名，再到第一款藥獲批——中間隔了44年。

瑞美替羅（Resmetirom）

它的作用機制并不復雜：肝臟里有一個叫THR-β的受體，它就像一個“脂肪代謝的開關”——被激活后，能加快肝臟對脂肪的分解和利用，同時減少新的脂肪合成。瑞美替羅做的就是激活這個開關。

在一項名為MAESTRO-NASH的III期臨床試驗中，966名經肝活檢確診的NASH合并肝纖維化患者，按1:1:1的比例隨機分為三組：其中，322人每日口服一次80mg瑞美替羅，323人每日口服一次100mg瑞美替羅，321人服用安慰劑。

治療52周后再次進行肝活檢評估。

結果顯示：80mg組有25.9%的患者實現了緩解且纖維化沒有惡化，100mg組有29.9%，而安慰劑組只有9.7%。在纖維化改善至少一個等級且NAS評分不惡化這個終點上，80mg組為24.2%，100mg組為25.9%，安慰劑組為14.2%。兩個劑量組在兩個終點上都顯著優于安慰劑。

這個數字其實不算驚艷，但它打開了“第一道門”：證明這個病可以被藥物靶向治療。

第二個突破就發生在第二年。

2025年8月，美國FDA批準了司美格魯肽（Semaglutide）用于治療伴有中重度肝纖維化的MASH成人患者。這是全球首個獲批用于MASH的GLP-1受體激動劑。

司美格魯肽（Semaglutide）

司美格魯肽的核心作用是抑制食欲和減重——而減重本身就是治療MASH最有效的路徑。但FDA的批準基于的ESSENCE臨床試驗數據顯示，它的效果可能不止于此：在治療72周后，多達62.9%的患者實現了MASH緩解且肝纖維化沒有惡化。

這個數字遠高于瑞美替羅——但需要說明的是，從嚴謹科學的角度來講，兩項試驗的設計不同、患者基線也不同，不適合直接對比。但它至少說明一件事：從減重入手，可能是更高效的策略。

另外還有一個正在路上的方向：FGF21類似物。這是一類直接在肝臟起效的強效抗纖維化藥物。2025年公布的一項IIb期試驗數據顯示，96周治療后患者的纖維化持續改善。有分析認為這類藥物在抗纖維化方面可能展現出比現有藥物更強的潛力。目前相關藥物已進入III期臨床研究。

FGF21 通過中樞神經系統與肝臟協同逆轉 MASH

（DOI: 10.1016/j.cmet.2025.04.014）

以上都是通過小分子藥物調控代謝通路的策略，但其實還有一個思路是直接從細胞層面介入——那就是干細胞治療。

Part 4.

從“調節”到“修復”的嘗試

在MASH這個適應癥上，干細胞的探索主要基于它的“抗炎”和“抗纖維化”特性。間充質干細胞進入體內后，可以抑制肝臟的慢性炎癥、減少肝星狀細胞的活化——這個肝星狀細胞就是產生纖維化的主要細胞。

一項前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入了65例2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的患者，按1:1隨機分配至臍帶間充質干細胞組和安慰劑組。這項研究的事后分析結果顯示，臍帶間充質干細胞輸注對這一患者群體展現出了一定的治療潛力，治療20周時干細胞組超聲顯示脂肪肝逆轉的患者比例為45.45%，安慰劑組為18.75%。

（DOI: 10.12435/j.issn.2095-5227.2024.071）

不過需要說明的是，這項研究是事后分析，且針對的是2型糖尿病合并脂肪肝的患者，并非專門針對MASH的獨立臨床試驗。目前的公開文獻中，專門針對MASH的、大樣本的間充質干細胞隨機對照試驗仍然較少。

但如果我們把目光往后移，看向它最可能通向的終點——肝硬化——情況就不同了。這里是干細胞治療肝病領域研究最深入的方向之一：截至2025年4月，全球已注冊的干細胞治療慢性肝病的臨床試驗數量達到了112項，其中足足80項都是針對肝硬化。

這背后有一個現實邏輯是：創新療法的探索通常會從更危重、現有手段更匱乏的適應癥開始——因為肝硬化死亡率高、肝移植供體稀缺，臨床需求更迫切，研究就會更集中。

最具代表性的研究來自解放軍總醫院王福生院士團隊。2025年7月，該團隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》發表了間充質干細胞治療失代償期肝硬化的I期臨床試驗結果。該試驗共納入24例中重度失代償期肝硬化患者，并將研究分為兩個階段：

Ia期采用“3+3”劑量遞增設計，評估單次輸注不同劑量（從0.5億到2億個細胞）的安全性和免疫效應；Ib期則選取兩個劑量組（每次1億或2億個細胞），患者每周輸注1次，共3次。

結果顯示：所有患者均未出現嚴重不良事件；88.9%的患者血清白蛋白水平顯著提高，肝功能改善；高劑量組100%的患者生活質量得到提升。

（圖源：CCTV 13 新聞直播間）

而在更前期的肝纖維化階段，一篇基于73項試驗、超6000例患者的系統性綜述則明確指出：間充質干細胞治療可顯著改善肝病患者的生化指標，并實現肝纖維化的組織學逆轉。該綜述還指出，這是“首次在臨床試驗層面證實，間充質干細胞治療可以逆轉肝纖維化這一傳統認為不可逆的病理過程”。

這些證據提示了一個可能性：如果干細胞能在肝硬化和纖維化階段發揮作用，那在更早期的MASH階段進行干預，理論上可能更有價值——當然這只是假設，還需要更多專門針對MASH的高等級證據來驗證。

而除了直接使用干細胞，還有一個更新的方向，就是來源于干細胞的工程化外泌體。

2025年，蘭州大學第一醫院團隊開發了一種對人臍帶間充質干細胞來源的外泌體進行精準“改造”的技術——通過化學修飾讓外泌體獲得“導航能力”，可精準識別并靶向結合肝纖維化進程中的關鍵“元兇”——活化的肝星狀細胞，實現對病灶的“精準打擊”。

細胞實驗中，改造后的外泌體可有效減少氧化應激、抑制膠原沉積；而在動物實驗中，該體系在肝臟的滯留時間延長至4周，明顯減輕小鼠肝纖維化程度、降低炎癥反應。該體系的制備工藝已申報發明專利，是細胞治療在MASH領域一個值得關注的技術迭代方向。

工程化人臍帶間充質干細胞外泌體（hucMSC-Exos）水凝膠對肝纖維化治療效果的機制圖

（DOI: 10.1021/acsnano.5c06003）

Part 5.

最后我想說，在MASH這個病的故事里，最令人不安的部分不是“沒有藥”——現在有藥、有方案了，而且越來越多。最令人不安的部分是絕大多數人根本不知道自己需要吃藥。

肝臟它不會喊疼，它是沉默的；它的沉默不是痊愈，而是忍耐。

對抗MASH最需要的東西，或許不是下一款更有效的藥——雖然那也很重要——而是讓下一個再看到“脂肪肝”三個字的人，可以不那么快地翻過去。

* 文章內容僅供參考，不構成任何建議

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來源/ 生命前哨播客