靶向線粒體重塑！中南大學腫瘤研究所等單位合作發文：新型膠質瘤治療策略

近日，中南大學腫瘤研究所/中南大學湘雅醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“LRRC4 Orchestrates AP2A1-Containing Clathrin-Coated Vesicles to Disrupt Mitochondrial Cristae and Restrict Glioblastoma Progression”，本研究中，研究人員鑒定出LRRC4是一種錨定在高爾基體上的抑癌蛋白，通過協調一種新型的囊泡至線粒體軸來抑制腫瘤生長。研究表明，LRRC4在高爾基體中與含AP2A1的網格蛋白包被囊泡相互作用，并將其重定向至線粒體內膜。功能實驗和異種移植模型表明，這種結構和代謝重塑會引發過度的線粒體自噬，耗竭細胞代謝能力，從而抑制膠質母細胞瘤（GBM）的增殖與侵襲。研究人員證實了LRRC4–AP2A1–Mic60軸為一種經驗證的線粒體脆弱性通路。這些發現共同揭示了一種此前未被認識的高爾基體與線粒體之間的相互作用，并提示靶向高爾基體來源的線粒體重塑，可能是治療膠質母細胞瘤（GBM）的一種新策略。

靶向線粒體動態調控：膠質母細胞瘤治療新策略的研究前景

01

膠質母細胞瘤（GBM）是人類中樞神經系統中最常見的惡性腫瘤，占所有原發性惡性腦腫瘤的49%。對于GBM患者，目前主要的治療方案是最大程度地切除腫瘤，并結合放療和替莫唑胺化療。然而，GBM患者的預后仍然較差，中位生存期不足2年，5年生存率僅為5%。線粒體動態平衡涉及形態重塑的嚴格調控循環，主要由Drp1介導的分裂與Mfn1/2/OPA1介導的融合之間的相互作用所調控。這種結構平衡常常受到破壞，而此類失調現已被認為是驅動代謝適應和腫瘤侵襲性進展的關鍵因素，正是這些特征定義了GBM的惡性特性。從機制上看，適度的線粒體分裂有助于代謝重編程，并誘導適應性線粒體自噬，從而維持線粒體質量，共同加劇腫瘤的侵襲性。因此，闡明調控線粒體動態的分子和細胞器機制，可能為膠質母細胞瘤的治療提供新的治療策略。

LRRC4通過下調AP2A1表達抑制GBM生長和侵襲

02

之前的研究表明，胞質LRRC4通過與多種蛋白質和信號轉導通路相互作用來抑制GBM增殖。LRRC4還可以易位至細胞核，調節靶基因的轉錄抑制，從而抑制膠質瘤細胞的遷移和增殖。Kaplan–Meier生存分析顯示，AP2A1水平較高的患者總體生存率顯著低于水平較低的患者. 這些研究結果表明，AP2A1是膠質瘤的負面預后標志物。

遷移侵襲實驗顯示，LRRC4過表達抑制了侵襲，AP2A1敲低減少了侵襲，且這種組合在1124C和U251細胞中均實現了最強的抑制作用. 同樣，CCK-8實驗表明，LRRC4過表達降低了細胞增殖，AP2A1敲低部分恢復了這一效應，而聯合操作則最大限度地抑制了細胞生長。最后，裸鼠異種移植實驗在體內證實了這些發現。LRRC4過表達細胞形成的腫瘤明顯更小，AP2A1敲低部分恢復了生長，而LRRC4過表達與AP2A1敲低的聯合操作則產生了最小的腫瘤. 腫瘤重量和體積的定量分析驗證了這些趨勢，表明LRRC4通過下調AP2A1來抑制GBM的增殖、侵襲和腫瘤生長。同時過表達LRRC4和敲低AP2A1可最大限度地抑制腫瘤，凸顯了AP2A1是GBM中LRRC4表達的關鍵功能介質。

LRRC4通過下調AP2A1的表達來抑制GBM的生長

結論

03

本研究結果不僅加深了對高爾基體與線粒體在腫瘤抑制中相互作用的理解，還提示靶向那些被運輸至線粒體的膜結合細胞器來源的囊泡，可能成為治療膠質母細胞瘤的一種新策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76465

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