小核酸，大時代：從浩博醫藥乙肝藥物70%治愈率看中國創新藥的拐點時刻

撰稿｜朱萍，武瑛港

7月23日，上海國家會展中心，CPIC 2026大國新藥全球會議“小核酸藥物創新專場”座無虛席。在講臺上，浩博醫藥聯合創始人、首席科學官楊成勇博士拋出一組數據：中國現有7500萬乙肝感染者，全球2.4億，世衛組織統計每年約110萬人死于乙肝相關疾病，平均每30秒一人。

浩博醫藥聯合創始人、首席科學官楊成勇博士

在這些冰冷的數字背后，是千萬個家庭日復一日的焦慮與等待——核苷酸類似物雖然能有效控制病毒復制，但10年累計治愈率不足3%，絕大多數患者仍需終身服藥。楊成勇博士指出，乙肝病毒是與人類高度適配的“進化贏家”，它能誘導免疫耐受與耗竭，讓機體對感染肝細胞“視而不見”。要破局，必須三管齊下：阻斷HBV DNA、清除表面抗原、喚醒特異性免疫。

ASO（反義寡核苷酸）是目前唯一被證明同時握有這三把鑰匙的分子類型。在未經任何治療的初治乙肝患者中，使用浩博醫藥自主研發的ASO藥物AHB-137后，基線表面抗原100-1000 IU/mL的患者群體，臨床治愈率高達70%。這不是實驗室里的理論推演，而是基于II期臨床試驗的硬核數據。從2023年啟動一期臨床到2025年進入三期，這款藥物僅用了兩年時間便完成了通常需要五年才能走完的路。

站在2026年7月，世界肝炎日的前夕，乙肝治愈的曙光從未如此清晰。從7500萬中國患者的殷切期盼，到AHB-137臨床數據的突破性亮相，再到小核酸千億賽道的全面爆發，一個“沒有乙肝的世界”正在從理想照進現實。正如楊成勇博士在報告結尾所言：“我們的目標，就是讓天下沒有乙肝。

浩博醫藥聯合創始人、首席科學官楊成勇博士

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跨越乙肝臨床治愈“三重門”

乙肝之所以難治愈，根源在于病毒與人體免疫系統之間形成了一種精妙的“平衡”，病毒既不完全清除宿主，宿主也無法徹底消滅病毒。

“乙肝病毒是一個經過億萬年進化而與人類高度適配的病毒。”楊成勇博士解釋道，“它進化出了多種免疫逃逸機制，能夠在肝細胞內形成cccDNA（共價閉合環狀DNA）這一‘病毒倉庫’，同時持續釋放大量表面抗原（HBsAg），誘導機體產生免疫耐受和免疫耗竭。所以機體就不會主動、積極地清除乙肝病毒及被感染的肝細胞。”

這種免疫逃逸機制，一定程度上暴露了現有標準治療的局限性：部分核苷酸類似物藥物雖然能有效抑制病毒復制，但無法清除肝細胞核內以cccDNA形式存在的病毒模板，更無法清除血液中大量存在的乙肝表面抗原。

楊成勇博士在演講中引用了一組數據：經過10年規范治療，患者的累積臨床治愈率不到3%。這意味著，絕大多數患者需要終身服藥，一旦停藥，病毒反彈幾乎是必然的。

治愈的路徑在哪里？

楊成勇博士用三個關鍵詞給出了答案：阻斷、清除、激活。

第一，阻斷HBV DNA復制。這是現有核苷酸類似物已經做到的，但遠遠不夠。

第二，清除表面抗原（HBsAg）。表面抗原是乙肝病毒的外殼蛋白，其持續存在不僅意味著病毒仍在活躍，更重要的是，它會抑制機體的免疫應答。表面抗原水平越高，免疫系統越“沉睡”。因此，將表面抗原降到極低水平甚至清零，是喚醒免疫的前提。

第三，激活乙肝特異性免疫。只有當機體的特異性免疫被重新喚醒，才能識別并清除被感染的肝細胞，實現真正的臨床治愈，即停藥后病毒持續抑制、表面抗原持續陰性。

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結構破局

然而，這三重機制長期以來難以在同一類藥物上實現。小分子藥物可抑制DNA復制卻難以清除表面抗原；治療性疫苗可激活免疫卻無法直接抑制病毒；抗體藥物可中和表面抗原卻缺乏對病毒復制直接壓制。直到ASO的出現，這一局面才開始出現轉機。

早在20年前，這類通過堿基互補配對靶向mRNA的分子就已被發現。但傳統ASO存在很大缺陷：活性不足、脫靶效應強、安全性窗口窄。

“傳統的Gapmer ASO結構是三明治式的——RNA-DNA-RNA。”楊成勇博士在演講中展示了結構示意圖，“中間的DNA片段負責切割靶標mRNA，但這段DNA太短（通常10個核苷酸左右）則活性不足，太長則脫靶風險會顯著增加。這個結構就像一道專利高墻，多年來無人能破。”

直到浩博醫藥的Med-Oligo? 平臺出現。

浩博醫藥的兩位創始人程國鋒博士與楊成勇博士在2019年做出一個關鍵決定：回國創業，專攻乙肝治愈。

據了解，程國鋒博士與楊成勇博士共同主導研發了3款FDA獲批丙肝治愈重磅藥物：Harvoni、Epclusa、Vosevi，是丙肝治愈藥研發核心骨干，兩人均為吉利德丙肝治愈藥物管線的核心創始研發搭檔，主導了這三款全球頂級丙肝藥從研發到獲批全流程。

這個決定的契機，源于早期ASO的臨床數據。楊成勇博士回憶，“早期臨床數據讓我們意識到ASO對乙肝臨床治愈可能是基石性的。但我們也清楚，傳統的Gapmer結構存在根本性瓶頸，必須突破。”

浩博醫藥團隊采用了創新的五段式結構（RNA-DNA-RNA-DNA-RNA），而非傳統的三段式Gapmer。

這個結構非常巧妙。楊成勇博士解釋道，中間增加的一段RNA不僅增強了與靶標的結合力，提高了有效性，還通過空間位阻效應降低了脫靶（off-target）風險。

臨床前數據驗證了這一設計的優越性。在多項細胞系實驗中，基于Med-Oligo? 平臺的ASO生物活性較傳統Gapmer結構提升了6-7倍；在動物模型中，降低表面抗原的能力更是提高了近10倍。

楊成勇博士強調，這不是某個特定序列的偶然現象，“我們測試了數十種不同序列，平均提升幅度都在5-6倍以上。這說明平臺本身的優越性，而非單個分子的運氣。”

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臨床突破

AHB-137采用了RNA-DNA-RNA-DNA-RNA的五段式結構。這一看似簡單的結構差異，卻增強了藥物與靶標的結合力，同時降低了脫靶效應，兼顧了有效性與安全性。

更重要的是，臨床前優異的表現在臨床試驗中得到了充分轉化。2026年CPIC大會上，楊成勇博士也分享了AHB-137在初治慢性乙肝患者中的II期臨床隨訪結束數據。這項由浙江大學醫學院附屬第一醫院領銜的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，納入未經治療的初治慢乙肝患者，基線HBsAg為100-10000 IU/mL。

數據令人矚目：經過每周一次300mg AHB-137、共16周的單藥治療，100%的受試者實現了HBV DNA轉陰（<10 IU/mL）。在表面抗原清除方面，總體人群治療結束時HBsAg清除率達76%，其中基線≤3000 IU/mL的亞組清除率達84%。即便在HBsAg基線>3000 IU/mL的受試者中，HBsAg下降幅度仍超過4.5log10 IU/mL，且半數實現了清除。

最具里程碑意義的是停藥后的持久應答。停藥隨訪24周后，在基線表面抗原100-1000 IU/mL的初治患者中，AHB-137實現了70%的臨床治愈率。這意味著，特定基線特征的患者僅需16周的有限療程，就有望實現臨床治愈并安全停藥。

在免疫激活方面，AHB-137同樣展現了令人信服的證據。試驗中觀察到與表面抗原大幅下降呈強相關的一過性ALT升高，這是免疫系統被重新激活、對感染肝細胞進行清除的標志。部分患者還實現了血清學轉換，即不僅清除了表面抗原，還產生了保護性的表面抗體。這些證據共同構成了AHB-137三重機制落地的完整拼圖。

目前，AHB-137已完成全球I期臨床試驗，正在同步推進多項全球II期臨床試驗及中國大陸III期臨床試驗。

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從乙肝破局到千億賽道

AHB-137在初治人群中70%的治愈率，印證了浩博醫藥Med-Oligo?平臺技術創新的臨床價值，結構優化帶來的生物活性提升，成功轉化為了臨床治愈率的實質跨越。

從更宏大的產業視角來看，乙肝治愈只是小核酸藥物爆發的起點。據沙利文預測，全球小核酸藥物市場規模將于2029年突破206億美元。2025年，全球已上市小核酸藥物總銷售額已達71.22億美元，BD及并購交易總金額突破300億美元。

在CPIC小核酸藥物創新專場的圓桌討論中，高瓴創投董事、總經理常楠楠指出，小核酸的成本相對可控是一大優勢，且“這幾個模態也不是對立的”，未來將是多個模態并存、多靶點組合的局面。從投資視角看，早期投資看重平臺潛力，但最終比拼的是“能不能實打實地跟其他的模態比拼出更好的效果和安全性”。高瓴創投早在2020年就聯合領投了瑞博生物的C輪融資，此后又連投圣因生物三輪，持續重倉小核酸賽道。

多位行業領袖在CPIC上對未來五到十年的格局給出了清晰的判斷：未來1-3年，多款肝靶向小核酸藥物將陸續獲批上市；3-5年，肝外遞送產品逐步落地，小核酸在慢病領域將成為核心治療選擇之一；5-10年，將誕生多家百億級以上的小核酸頭部企業。瑞博生物董事長梁子才更是以“換道超車”來形容這一歷史機遇，正如中國汽車工業在電驅動領域實現了對傳統燃油車的超越，小核酸正是中國生物制藥實現全球領先的關鍵賽道。

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