乙肝有望“治愈”嗎？中國團隊Ⅲ期臨床研究給出新答案

7月28日是第16個世界肝炎日，主題為“肝炎，讓我們共同戰勝它”。

撰文｜李想俁?

對全球2.4億慢性乙肝病毒感染者來說，“治愈”仍是一個遙遠的目標。

乙肝患者很難“治愈”，絕大多數患者一旦開始治療，往往意味著長期服藥。如今，這一局面或許正在出現變化，有研究往前邁出了一步。最近在2026年歐洲肝臟研究學會年會上，南方醫科大學南方醫院侯金林教授領銜完成的兩項全球多中心Ⅲ期隨機對照臨床試驗結果公布，并同步發表于《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）。

研究顯示，對于已經接受核苷酸類似物治療、病毒復制得到良好控制的慢性乙肝患者，在原有治療基礎上，每周增加一次反義寡核苷酸藥物貝普若韋生（bepirovirsen）皮下注射，持續24周，在72周時約20%患者達到“功能性治愈”。

南方醫科大學南方醫院教授侯金林

侯金林教授告訴《知識分子》，貝普若韋生作為全新小核酸ASO首創新藥，目前僅完成全球Ⅲ期臨床，尚未在各國完成藥品注冊審批，距離全球大范圍醫院、基層藥房常規供應還有周期。

另據感染在線，該創新療法三期數據已進入全球多地監管評審階段，預計將在2026年下半年至2027年初逐步投入臨床應用。

今年7月28日，是第16個世界肝炎日，主題為“肝炎，讓我們共同戰勝它”。那么，在特定患者身上20%的乙肝“功能性治愈率”，對于全球抗擊肝炎的戰爭意味著什么？

從“控制病毒”到“功能性治愈”

全球每年有110萬人死于乙肝相關肝病，而中國占到近30%。中國曾是全球乙肝疾病負擔最重的國家之一，新生兒乙肝疫苗接種顯著降低了新發感染，但據世界衛生組織最新數據，目前仍有約7500萬慢性乙肝病毒感染者。也就是說，大約每19個中國人就有1位感染者。

據感染在線，十年前，侯金林教授作為亞太肝病學會主席，在巴塞羅那參與簽署了世界衛生組織2030年全球消除病毒性肝炎的宣言。世衛組織提出，屆時診斷率和治療率需分別達90%和80%。即便到2024年，全球慢性乙肝診斷率僅13.4%，只有1000萬人接受抗病毒治療，治療率4.3%。中國的診斷率為22%、治療率15%，距既定目標均有巨大差距。

現代乙肝治療經歷過兩次重要轉變。第一次是上世紀90年代以來，拉米夫定、恩替卡韋、替諾福韋等核苷（酸）類似物相繼問世。它們能夠高效抑制乙肝病毒復制，使患者體內乙肝病毒DNA長期維持在極低水平，降低進展為肝硬化、肝癌的風險。

但根據密歇根大學醫學院駱淑芳（Anna S. Lok）教授在NEJM同期發表的社論，即使連續接受核苷（酸）類似物治療8至10年，也只有約3%的患者能夠實現乙肝表面抗原轉陰。停藥后，多數患者仍可能出現病毒學復發，部分甚至發生嚴重肝炎。

正是在這樣的背景下，近年來，全球乙肝病毒研究逐漸把目標從控制病毒轉向“功能性治愈”。與公眾理解中的徹底治愈不同，功能性治愈并不意味著完全消滅體內病毒。

乙肝病毒很難根除。功能性治愈的定義更接近長期穩定的疾病緩解狀態：患者完成有限療程后，至少持續24周保持檢測不到乙肝表面抗原，同時乙肝病毒DNA持續低于檢測下限；臨床復發的可能大幅下降，未來發生肝癌的風險也進一步降低。

這意味著臨床治療理念發生了根本變化。患者不再只是一直依賴服藥維持，而有機會在完成有限療程后停藥，并長期保持穩定。

為什么20%足夠重要？

過去幾年，國際上圍繞乙肝病毒功能性治愈開展了大量探索。研究者嘗試過小干擾RNA、反義寡核苷酸、治療性疫苗等多種策略，也嘗試將其中三四種藥物聯合應用，不少Ⅱ期研究確實觀察到乙肝表面抗原明顯下降，甚至部分患者在治療期間實現轉陰。

然而，真正困難的是停藥后能否持續保持。此前多種聯合治療方案中功能性治愈通常介于0%至20%之間，且大多數仍停留在Ⅱ期探索階段，證據等級有限。

歐洲肝臟研究學會年會，南方醫科大學乙肝臨床研究團隊

相比之下，此次南方醫科大學南方醫院侯金林教授領銜的B-Well研究覆蓋全球29個國家和地區超1800位患者，是大規模Ⅲ期隨機雙盲試驗，證據等級明顯高于其他研究。研究方案也并未采用復雜的多藥聯合，而是在標準核苷酸類似物治療基礎上，僅增加貝普若韋生一種藥物。

這兩項試驗分別有20%和19%的患者達到主要終點，而安慰劑組均為0%。在大規模Ⅲ期臨床試驗中，功能性治愈第一次以相對簡潔的有限療程方案得到證實。也正因如此，NEJM社論將其評價為“向治愈乙肝邁出的重要一步”。

需要說明的是，這“20%的功能性治愈率”，是在特定情況下產生的。納入研究的1838名慢性乙肝患者，滿足幾個共同特點：沒有肝硬化，已接受核苷酸類似物治療，病毒復制得到控制，其中乙肝病毒DNA被穩定抑制在90 IU/mL以下，且乙肝表面抗原水平不超過3000 IU/mL。

在病毒復制得到控制的基礎上，進一步降低乙肝表面抗原，被認為是實現功能性治愈的關鍵。因為越來越多研究發現，乙肝表面抗原不僅是感染標志物，還會持續“麻痹”人體免疫系統，使針對乙肝病毒的免疫細胞長期處于功能耗竭狀態。

據介紹，貝普若韋生能夠與乙肝病毒 RNA結合，促進其降解，從源頭減少病毒蛋白，尤其是乙肝表面抗原的產生。

在試驗中，患者完成24周貝普若韋生治療后，還需經歷近半年的停藥觀察，才能最終被判定是否實現功能性治愈。換句話說，B-Well研究評價的不只是藥物本身，更是在驗證一種新的治療策略是否成立。

向前邁了一步，但遠未抵達終點

NEJM同期社論給予這項研究高度評價的同時，也提出了幾個必須認真面對的問題：為什么試驗對象僅限于部分患者？藥物的不良反應是否能夠接受？20%的成功率距離真正改變全球乙肝防治格局，還有多遠？

社論作者駱淑芳是肝病學領域最具影響力的學者之一，長期參與美國肝病學會（AASLD）乙肝診療指南制定，也是乙肝病毒功能性治愈研究的重要推動者。她對這項研究給予了高度評價，但整篇社論也保持著克制的基調——這是突破，但不是終點。

首先，B-Well研究納入的是一類相對“理想”的患者，而現實世界中的慢乙肝患者遠比這復雜。

即便在試驗對象內部，當患者的乙肝表面抗原介于1000至3000 IU/mL之間時，兩項研究中的“功能治愈率”比例分別下降到10%和5%（當然，如果乙肝表面抗原≤1000 IU/mL，這一比例會分別達到25%和28%）。

此外，研究期間患者接受了非常嚴格的監測，每1至2周檢測一次肝腎功能及血常規，并按照預先設定的標準決定是否暫停治療。如果未來進入臨床實踐，是否還能保持同樣頻次的嚴格監測？在基層醫療機構是否具有可操作性？這些問題目前仍沒有答案。

“簡單、安全、可及性、可負擔”

在社論最后，駱淑芳提出了一段耐人尋味的總結。她認為，真正能夠改變全球乙肝疾病負擔的治愈方案，應當同時滿足四個條件：簡單、安全、可及性和可負擔。這是一個比“療效”更大的命題。

全球2.4億慢性乙肝病毒感染者中，2.09億生活在非洲、西太平洋和東南亞地區，而這些地區以中低收入國家為主。即便一款藥物能實現一定比例的功能性治愈，但如果治療過程復雜、需要頻繁監測、價格昂貴，真正獲益的人群仍將十分有限。

從這一標準來看，貝普若韋生仍有不少問題需要回答。例如，24周內每周一次的皮下注射，對于患者而言是否足夠便利？上市后的定價能否覆蓋全球主要流行地區？長期隨訪是否仍能保持乙肝表面抗原陰性？這些都需要后續研究和真實世界數據進一步驗證。

侯金林表示，在簡單和安全這兩方面，是已經落地實現的優勢。在可及性層面，貝普若韋生作為全新小核酸ASO首創新藥，目前僅完成全球Ⅲ期臨床，尚未在各國完成藥品注冊審批，距離全球大范圍醫院、基層藥房常規供應還有周期。同時，肝硬化失代償、兒童、孕婦等特殊人群的拓展研究仍在推進，這部分人群暫時無法使用。

此外，創新藥物前期研發、全球多中心臨床投入成本極高，新藥上市初期定價通常偏高。目前尚無醫保談判、普惠惠民定價機制落地，上市后短期內普通患者長期自付用藥的經濟壓力較大。后續需要各國醫保體系介入、生產工藝優化降本，才能真正實現全民可負擔。

中國創新藥賽道井噴

侯金林介紹，這項覆蓋全球數十個國家、上百家臨床中心的研究，全程最大挑戰集中在人群基線異質性統籌、多區域監管與倫理差異協調、長周期依從性管理難度和跨學科、跨國團隊協同壁壘四個方面。

除了南方醫科大學南方醫院團隊，香港大學袁孟峰、上海交大附屬瑞金醫院謝青、四川省人民醫院林健梅、浙大附屬第一醫院裘云慶、首都醫科大學附屬北京地壇醫院謝堯以及南方醫科大學南方醫院梁攜兒等專家團隊均參與該研究。這也意味著中國研究力量正在更深地參與國際乙肝病毒創新治療體系的構建。

近年來，乙肝病毒治愈研究經歷了多條技術路線的探索。駱淑芳則在社論中強調了一個越來越多研究者認同的觀點：未來仍需要針對不同患者人群開發更多治療方案，而不是期待一種藥物解決所有問題。

侯金林教授告訴《知識分子》，依托龐大的慢乙肝患者人群、完善的全國多中心臨床網絡與本土藥企持續加碼的研發投入，中國已成為全球乙肝治愈新藥研發最活躍的核心陣地。

侯金林說，當前我國相關創新藥研發賽道已進入集中爆發周期，行業形成多靶點、多技術路線同步布局的格局。國內以慢乙肝功能性治愈為目標、獲國家品監局藥品審評中心（CDE）突破性治療品種認定的在研新藥已接近10種。多款自研及引進新藥中，有的已陸續推進至Ⅲ期關鍵注冊臨床，多靶點聯合治療方案成為臨床開發主流設計。

貝普若韋生作為首個完成大型全球Ⅲ期、研究成果刊發于NEJM的ASO藥物，也為后續多款國產創新藥提供了可參照的臨床開發與循證評價范本。

但是，他同時提醒，仍需保持理性審慎的態度，多數藥物僅完成Ⅲ期入組或中期數據讀出，長期停藥后療效持久性、特殊人群長期安全性、上市后的藥品可及與價格負擔等問題，仍是全行業需要持續攻克的現實難題。