全球首例！這群完成異種器官移植的中國醫(yī)生兩次榮登 Nature 首頁

由空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院組成的中國醫(yī)師團隊，所完成的全球首例豬肝移植手術(shù)，再度榮登《自然》雜志首頁。

回顧往昔，2024年3月，西京醫(yī)院團隊對外宣布，成功完成全球首例基因編輯豬-人異種肝臟移植手術(shù)；時隔兩月，2024年5月，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院團隊在一名活體肝癌患者體內(nèi)，成功實施了豬肝移植手術(shù)；又至2025年1月，西京醫(yī)院團隊再次發(fā)聲，稱已實現(xiàn)基因編輯豬肝臟對人肝臟的完全替代功能。

異種器官移植的發(fā)展愈發(fā)紅火。

時至2025年3月下旬，《自然》雜志正式發(fā)表了對應(yīng)2024年3月的西京團隊手術(shù)的科研論文，向全球讀者詳細地展現(xiàn)了世界首例基因編輯豬-人肝移植的實驗數(shù)據(jù)與研究細節(jié)。

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世界首例 從容過渡危險期

2024年3月10日，中國科學(xué)院竇科峰院士與肝膽外科陶開山主任領(lǐng)銜的空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院團隊，成功完成了一例突破性的異種肝移植手術(shù)：他們將一頭經(jīng)過基因編輯的豬的肝臟，以輔助移植的形式植入了一位腦死亡成年患者體內(nèi)。

該患者此前因重型閉合性顱腦損傷，經(jīng)醫(yī)院全力搶救后，三次評估均確認為腦死亡，其家屬在充分了解風(fēng)險后，同意讓患者參與這項異種肝移植的科研項目。

竇科峰院士、陶開山主任等專家親自操刀完成了這例復(fù)雜的手術(shù)。手術(shù)中所使用的供體豬，經(jīng)過了精準的基因改造：科研人員敲除了3種可能引發(fā)超急性排斥和急性體液性排斥反應(yīng)的豬抗原基因，同時引入了2種“人補體調(diào)節(jié)蛋白”和1種“人凝血調(diào)節(jié)蛋白”的基因。這樣的基因編輯技術(shù)，旨在降低人體對豬肝臟的免疫排斥反應(yīng)，提高移植成功率。

這只基因編輯豬，是我國生物企業(yè)基于Bama微型豬的自主研發(fā)成果。

具體來說，科研人員敲除了介導(dǎo)超急性排斥反應(yīng)的三種酶基因：α-1,3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶（GGTA1）、β-1,4-N-乙酰-半乳糖胺基轉(zhuǎn)移酶2（B4GALNT2）和N-羥基神經(jīng)氨酸（CMAH）。這些酶在未改造的豬體內(nèi)會產(chǎn)生特定的抗原，容易引發(fā)人體的超急性排斥反應(yīng)。

同時，科研人員還引入了兩種人補體調(diào)節(jié)蛋白（CRP）基因：CD46和CD55，它們能夠有效減輕移植后的排斥反應(yīng)，延長異種移植物的存活時間。

此外，還轉(zhuǎn)入了人血栓調(diào)節(jié)蛋白（THBD）基因，這種蛋白可以激活抗血栓形成蛋白C，從而有效防止移植后可能出現(xiàn)的凝血問題，保障移植肝臟的血液供應(yīng)暢通。

手術(shù)過程順利，當移植的肝臟恢復(fù)血流供應(yīng)后，就立刻開始正常分泌膽汁，且未出現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)，這些膽汁會通過特殊設(shè)計的管道倒流至體外，以便科研人員進行實時分析和監(jiān)測。

術(shù)后24小時的監(jiān)測顯示，患者體內(nèi)血流動力學(xué)保持穩(wěn)定，移植肝臟的膽汁分泌功能良好，B超檢查也表明移植肝臟的血供狀況正常，穿刺病理檢查未發(fā)現(xiàn)排斥反應(yīng)的跡象。

最終，由于家屬的個人意愿，這項研究在3月20日被提前終止，豬肝被移除，并用人工血管重建了患者的下腔靜脈（IVC），以恢復(fù)患者體內(nèi)的正常血液循環(huán)。

在研究終止前，移植的豬肝臟已經(jīng)穩(wěn)定工作了10天，且在研究結(jié)束后取出的移植豬肝，其質(zhì)地和顏色均保持良好，顯示出在這段時間內(nèi)肝臟功能正常。

當然，既然是“輔助移植”方式，那么患者自身的肝臟并不會被切除，而移植的豬肝僅作為輔助支持。

它模擬的，是臨床實踐中，肝衰竭患者在等待合適的人體肝臟移植時的過渡性治療場景。在此期間，移植的豬肝能夠暫時承擔部分肝臟功能，為患者爭取更多的時間，等待合適的供體出現(xiàn)。

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珍貴的實驗細節(jié)

在兩小時之后，被血液重新灌注移植的豬肝開始生成色澤呈金黃色的膽汁，且隨著時間的推移，膽汁的量逐漸增多。

與此同時，源自豬肝的白蛋白含量也出現(xiàn)了顯著的上升趨勢。盡管這兩項指標的絕對數(shù)值并不算高，但它們的存在足以有力地證明移植入人體的豬肝已經(jīng)具備了存活以及執(zhí)行部分功能的能力。

在對肝功能相關(guān)指標的監(jiān)測過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）——一種常被用作評估肝臟細胞是否受損的指標，其水平在移植后始終維持在正常范圍；而另一種類似的指標天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），在術(shù)后卻經(jīng)歷了一段短暫且急劇的上升階段，隨后又逐漸回落。

基于這個觀察結(jié)果，研究者展開了對ALT和AST水平差異的深入探討。他們查閱了大量先前的動物實驗資料，沒有找到答案，卻在檢索過程中，研究者發(fā)現(xiàn)了一項關(guān)于豬-人心臟移植的案例，其中同樣出現(xiàn)了早期AST峰值的現(xiàn)象。

由于AST不僅存在于肝臟，也存在于心肌細胞中，研究者推測這可能意味著在肝移植手術(shù)的早期階段，需要對心肌損傷進行評估，并在必要時采取藥物保護措施。

目前，研究團隊尚無法確定造成這一差異的具體原因，但他們傾向于認為這并非由移植物功能障礙所引發(fā)。

除了ALT與AST外，其他反映肝功能的指標大多保持在正常區(qū)間。不過，膽紅素——一種由衰老紅細胞分解產(chǎn)生的色素，以及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GGT）——與肝臟的解毒功能和膽汁分泌密切相關(guān)的一種酶，在研究的后期階段均呈現(xiàn)出一定程度的上升態(tài)勢。

研究人員在研究告一段落后對移植肝進行了細致的組織學(xué)剖析。分析結(jié)果顯示，移植肝內(nèi)存在輕微的炎性細胞浸潤現(xiàn)象，但并未檢測到免疫排斥反應(yīng)的跡象。進一步觀察發(fā)現(xiàn)，受體原始肝臟組織在第10天時出現(xiàn)了輕微的肝內(nèi)膽汁淤積情況，這或許是導(dǎo)致膽紅素和γ-GGT水平升高的潛在因素。

此外，研究人員還注意到，在第10天獲取的豬肝樣本中，肝細胞的增殖活動明顯增強，星狀細胞（與肝臟纖維化相關(guān)的細胞）的活化程度降低，肝竇內(nèi)皮細胞（參與肝臟血液交換的細胞）的增殖數(shù)量增加。這些變化表明移植的豬肝具備再生能力，并且未出現(xiàn)免疫排斥和纖維化的跡象。顯微鏡下的觀察結(jié)果亦未發(fā)現(xiàn)病毒顆粒的存在。

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遠未達到終點

很可惜，由于本次研究的觀察期相對短暫，我們無法據(jù)此全面分析長期移植后異種移植物的功能變化，進一步的，也無法確定豬肝是否能夠完全替代人類肝臟的所有功能。

肝臟，意義重大，當它作為移植器官時，復(fù)雜性更是遠超其他器官（主要指其他已成功的豬腎、豬心移植手術(shù)）。

肝臟不僅是解毒器官，更承擔著合成凝血因子、載脂蛋白以及調(diào)節(jié)免疫等眾多生理功能，如何保證移植的異種器官能夠?qū)崿F(xiàn)這些功能？

另外，盡管移植后的豬肝能分泌膽汁和蛋白質(zhì)，但其合成人類特異性蛋白（如纖維蛋白原、凝血因子Ⅸ）的能力存在先天不足，這將成為長期替代的核心瓶頸。

西京醫(yī)院團隊的探索意義重大，但想要將豬肝移植從“過渡性治療”推向“永久性替代”，需得邁過重重門檻。

未來研究需要聚焦三大方向：其一，通過基因編輯技術(shù)補全人類特異性蛋白表達缺陷；其二，開發(fā)精準免疫抑制方案以平衡排斥與感染風(fēng)險；其三，探索生物人工肝與異種移植的協(xié)同模式，為肝臟功能恢復(fù)爭取更多時間。

豬肝移植的突破不應(yīng)被過度解讀為“完全替代”的臨近，而更應(yīng)視為解決供體短缺難題的階段性成果。

寫在文末

在可預(yù)見的未來，豬肝移植更可能作為肝衰竭患者的“生命橋梁”，而非終極治療方案。隨著基因編輯與免疫調(diào)控技術(shù)的演進，我們或許能逐步突破這些限制，但實現(xiàn)豬肝對人肝的完全替代，仍是“路漫漫其修遠兮”。

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