從免疫排斥到產業化壁壘——現貨型細胞療法面臨的困境

近年來，細胞療法在癌癥、自身免疫性疾病等領域展現出革命性潛力，其中，“現貨型（off-the-shelf）”細胞療法因其可批量生產、成本低、無需定制化等待等優勢而備受關注。

可以說，“現貨型”將會是細胞療法普適化、產業化的必經之路。

但是，相較于自體細胞療法，目前現貨型細胞療法的發展堪稱步履維艱、這從目前為止多數具有現貨型名號的細胞療法止步于臨床試驗階段即可看出。

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身體內的“識別關卡”

現貨型細胞療法，也稱為“通用型”或“同種異體”細胞療法，是指從健康供者體內獲取免疫細胞或使用干細胞，通過基因工程技術制備成如CAR-T細胞或其他類型的治療細胞。

這些細胞不強制要求自體，可以預先制備并存儲，隨時用于患者治療，無需等待，類似于超市貨架上已經安置好的貨品，因而被稱之為“現貨”。

但是，異體細胞進入患者體內后可能觸發兩種致命反應：移植物抗宿主病（GVHD）和宿主免疫排斥。

• GVHD：
  其為異基因造血干細胞移植（alloHCT）后常見的免疫并發癥，異體T細胞表面的T細胞受體（TCR）可能將宿主組織視為“異己”，引發全身性炎癥反應，累及皮膚、肝臟、腸道等器官，嚴重時可致命。

• 宿主免疫排斥：
  宿主免疫系統通過HLA識別異體細胞并將其清除，即使是目前較為流行的HLA I類分子缺失的CAR-T細胞療法，其雖能逃逸T細胞攻擊，卻仍易被NK細胞殺傷。

故而，凡“現貨型”細胞療法，都必須越過這兩道來自身體內部的“識別大關”。

目前，為了解決GVHD，研究者通過基因編輯技術（如CRISPR/Cas9）敲除TCR相關基因（如TRAC），臨床試驗顯示可顯著降低GVHD發生率；對于宿主免疫排斥，研究者則嘗試通過基因編輯引入非經典HLA分子（如HLA-E、HLA-G）或使用“超級供體”細胞庫（覆蓋高頻HLA單倍型）以降低排斥風險。

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作為產品的“質量關卡”

細胞療法的“活藥”特性，使得對其作為產品的評估極具挑戰。

比如，在安全性上，多能干細胞（如胚胎干細胞和誘導多能干細胞）具有自我更新和多向分化的特性，我們可以利用這種特性發揮再生組織乃至器官的作用，但也因此存在致瘤性風險。

未分化的PSCs在動物模型中能形成畸胎瘤，這是一種由PSCs衍生的腫瘤。因此，在治療中必須確保PSCs充分分化為非多能細胞類型。然而，即使在分化的細胞群體中，也可能存在少量未分化的PSCs，這些細胞仍可能發展為畸胎瘤或囊腫。

一句話來說就是，細胞進入人體后可能會引發不可預測的生物學效應，如腫瘤形成、免疫反應異常等。而且，細胞療法的長期安全性評估需要進行長期的臨床觀察和隨訪，這進一步增加了評估的難度和成本

另外，其質量評估標準難以統一。細胞的活性、功能、純度、穩定性等都是影響其療效和安全性的關鍵因素，但目前尚缺乏一套完善的、被廣泛認可的細胞質量評估體系，這給現貨型細胞療法的質量控制帶來了極大的挑戰。

因而，如何控制細胞產品的標準化與規模化，則是“現貨型”細胞療法面臨的下一個問題，如果不能控制產品的生產標準，不能批量生產，那又何談“現貨”呢？

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監管與市場的雙重夾擊

全球范圍內，監管體系對現貨型細胞療法的定位尚未形成統一共識。

在美國，美國食品藥品監督管理局（FDA）負責細胞治療產品的監管，其設立的生物制品評價研究中心（CBER）是細胞治療產品的評估部門。FDA采用單軌制，依據細胞和組織產品的風險高低，將其分為低風險產品（PHS ACT 361）和高風險產品（PHS ACT 351），二者監管要求不同。低風險產品可直接在醫院進行臨床應用，而高風險產品需經過嚴格的審批流程。

在歐盟，歐洲藥品管理局（EMA）負責細胞治療產品的監管，其設立的先進療法委員會（CAT）負責細胞治療產品的監管和咨詢。歐盟采用單軌制，細胞治療產品按照藥品申報，由CAT進行審評，審評意見交由人用藥品委員會（CHPA）作出最后建議，最終推薦EMA批準。歐盟還規定了醫院豁免條款，允許醫院在特定條件下生產小規模的細胞產品用于特定患者。

在日本，日本對細胞治療產品實行雙軌制管理，藥品醫療器械管理局（PMDA）負責注冊試驗的監管，厚生勞動省（MHLW）負責臨床研究的監管。對于以上市為目的的細胞治療產品或有第三方企業介入的免疫細胞治療，需經過PMDA的注冊審批；而對于僅在診所或醫院等機構內部實施的免疫細胞采集和治療，以及研究者發起的臨床試驗，則由MHLW進行備案管理。

在中國，國家藥品監督管理局（NMPA）負責細胞治療產品的監管。我國已基本形成從研發、注冊、生產和上市后全環節的監管框架。對于細胞治療產品，按照藥品進行監管，需經過嚴格的審批流程，包括臨床前研究、臨床試驗、上市許可申請等。

但框架只是框架，大多監管只能顧及大方向、具體細節往往不夠到位。

高昂的成本結構與有限的市場接受度之間的失衡，進而構成了細胞療法的另一重威脅。

該療法的成本涵蓋了多個環節，從供體篩查、基因改造到冷鏈運輸，每一環節都伴隨著不菲的支出。盡管規模化生產在一定程度上能夠分攤成本，但構建覆蓋多種HLA型的細胞庫需要巨大的初期投資，這成為企業難以承受之重。

市場準入方面，細胞療法面臨著多重障礙。

一方面，高昂的定價限制了醫保支付的可能性，使得療法難以惠及更廣泛的患者群體；另一方面，在競爭激烈的腫瘤治療領域，患者和醫生更傾向于選擇已有成熟療效數據的傳統療法，細胞療法的市場滲透率因此受到限制。

此外，隨著越來越多的同類療法獲批上市，靶點同質化問題日益凸顯，加劇了市場競爭的激烈程度，進一步壓縮了企業的利潤空間。

寫在文末

現貨型細胞療法的開發是一場科學與工程的馬拉松，需跨越免疫排斥、生產瓶頸、安全性、產業化等多重障礙。

但是，隨著基因編輯、生物制造等技術的進步，以及政策與資本的協同支持，“現貨型”細胞產品雖然仍需跨過一些障礙、但它的普及已不再遙不可及。

* 文章內容僅供參考，不構成任何建議

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