百億基因療法生死存亡之際

一枚320萬美元的基因療法針劑，一場16歲生命的驟然隕落，一次全球基因治療領域的劇烈震蕩。當Elevidys的死亡病例如驚雷般炸響，基因療法的安全性與療效不確定性再次被推至聚光燈下。這不僅是Sarepta公司的至暗時刻，更是整個基因治療行業(yè)必須直面的生死拷問。

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曾經(jīng)的希望之光

基因療法自誕生之初，便被寄予了厚望——從基因、從人體的“最根本”開始，治療疾病。

多么豐滿的理想，多么高深的概念！現(xiàn)代醫(yī)學解決不了人從基因中帶著的疾病，那么，我們便從基因入手，直接修改基因，創(chuàng)造逆轉(zhuǎn)疾病的機會！

杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）便是那類從基因中帶著的疾病之一。

作為一種極為嚴重的X染色體隱性遺傳疾病，DMD患者因抗肌萎縮蛋白基因的突變，導致肌肉逐漸退化，多數(shù)會在20歲前因呼吸衰竭而夭折。傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素治療雖能一定程度上延緩病情，但副作用顯著，無法從根本上改變患者的命運。而基因療法的橫空出世，讓人們看到了攻克DMD的希望。

Elevidys作為全球首個獲批用于治療DMD的基因療法，于2023年6月獲得美國FDA加速批準上市，并于同年8月正式上市銷售。

這一批準應是基因療法發(fā)展史上的里程碑，標志著醫(yī)學界在對抗遺傳疾病方面邁出了關鍵一步。

Elevidys通過腺相關病毒載體（AAV），將編碼抗肌萎縮蛋白變體的基因精準遞送至肌細胞，使人體能夠合成截短形式的抗肌萎縮蛋白，從而有望阻礙疾病的進展，為DMD患者帶來了新的生機。

Sarepta Therapeutics（以下簡稱“Sarepta”）在第43屆摩根大通醫(yī)療健康年會（JMP）上公布了其2024年第四季度和全年業(yè)績的初步數(shù)據(jù)，憑借Elevidys，Sarepta在2024年第四季度實現(xiàn)了3.842億美元的產(chǎn)品凈收入。

加上其2023年上市后的4個月以及2024年前三個季度的產(chǎn)品凈收入，Sarepta已狂攬10億美元有余。

2

血色警示

但是，此次 16 歲患者的死亡事件，無情地將基因療法的安全性問題推至聚光燈下。

Elevidys本就在獲批上市之前的Ⅲ期試驗中備受爭議：

在Ⅲ期臨床試驗EMBARK中，Elevidys未達到主要終點——運動功能量表NSAA（北極星動態(tài)評估）評分的顯著改善。接受Elevidys治療的患者NSAA評分相對于基線僅增加了2.6分，而接受安慰劑的患者增加了1.9分，兩組間差異無統(tǒng)計學意義，p值為0.24。這意味著在關鍵的運動功能改善方面，Elevidys并未展現(xiàn)出足夠的療效。

雖然次要終點如站立時間（TTR）、10米步行時間（10MWR）等顯示了一定的改善，但這些改善不足以掩蓋主要終點的失敗。

即便最終的結(jié)果是通過，但在當時，F(xiàn)DA的討論會上，Elevidys的優(yōu)勢并不明顯—專家委員會的正反票為8:6，專業(yè)人士對于Elevidys的療效和批準也存在著較大分歧，獲批更多可能是基于“未滿足醫(yī)療需求”的無奈妥協(xié)。

此次死亡更是讓其安全性陷入前所未有的質(zhì)疑漩渦。

Elevidys是一種基于腺相關病毒（AAV）載體的基因療法。而腺相關病毒載體（AAV）作為基因療法中的關鍵 “運輸工具”，一直以來都存在著一些 “先天缺陷”。

AAV載體在體內(nèi)天然地傾向于分布到肝臟，盡管Elevidys選用AAVrh74以降低中樞神經(jīng)暴露風險，但肝臟仍是主要富集器官之一。病毒載體會在肝細胞中大量蓄積，此時即可引發(fā)免疫反應或直接細胞毒性，導致肝損傷。

另一方面，該死亡病例近期感染了巨細胞病毒（CMV），這種病毒可侵襲并損傷肝臟，導致巨細胞病毒肝炎。患者體內(nèi)預先存在的CMV感染導致免疫系統(tǒng)處于激活狀態(tài)，可能進一步加劇了AAV載體觸發(fā)的炎癥反應，雙重因素疊加，造成為這場悲劇。

事實上，Elevidys的處方信息中就明確指出過，該藥物可能導致急性嚴重肝損傷，并強調(diào)對于既往存在肝功能損害或慢性肝炎病毒感染的患者，應謹慎考慮使用Elevidys，因為這些患者發(fā)生急性嚴重肝損傷的風險可能會增加，但顯然，Sarepta公司未料到會有患者發(fā)展至如此嚴重的地步。

據(jù) Sarepta 公司披露，該患者在接受 Elevidys 治療后出現(xiàn)了急性肝功能衰竭，盡管公司聲稱這不是一個新的安全信號，且 Elevidys 的獲益風險仍然是積極的，但這一死亡案例無疑是對基因療法安全性承諾的沉重打擊。

而這也并非是基因療法首次遭遇安全性危機。此前，輝瑞公司針對DMD的AAV9基因療法PF-06939926的Ⅲ期臨床CIFFREO失敗，該療法曾造成兩名患者死亡；諾華的Zolgensma也報告過兩名兒童在接受治療后因急性肝功能衰竭而死亡。

這些案例如同警鐘長鳴，警示著基因療法在安全性方面仍存在巨大的隱患，亟待解決。

3

破局之路

基因療法的破局之路正以技術革新、模式創(chuàng)新與生態(tài)重構為核心展開，在安全性與療效的平衡中尋求突圍。

安全性改進

基因療法的安全性改進是一場多維度的技術革新，其核心在于解決病毒載體與宿主免疫系統(tǒng)之間的沖突。

AAV載體的天然肝嗜性可能導致全身注射后的肝損傷風險，而病毒衣殼的免疫原性則會引發(fā)中和抗體與T細胞的攻擊，進而削弱治療效果。

為突破這一困境，科研人員可以采取多管齊下的策略：

一方面通過CRISPR技術改造AAV衣殼，選擇非常見血清型AAV，或是對衣殼進行聚乙二醇包裹、添加免疫逃避肽，有效降低了其免疫原性；

在給藥路徑上，針對視網(wǎng)膜疾病等特定場景，采用眼內(nèi)注射等局部給藥方式，減少載體在全身循環(huán)中的暴露，從而規(guī)避了強烈的免疫反應。

療效提升

在療效提升方面，基因療法正經(jīng)歷著從粗放式到精準化的轉(zhuǎn)變。基因編輯技術的升級，如第三代CRISPR系統(tǒng)（Cas9-HF1）及Prime Editing等新型工具的應用，顯著提高了編輯精度，降低了脫靶風險。

以Vertex制藥公司為例，其利用CRISPR-Cas9技術治療β地中海貧血和鐮狀細胞貧血患者，成功提升了患者的血紅蛋白水平。遞送系統(tǒng)的創(chuàng)新同樣關鍵，非病毒載體如脂質(zhì)納米顆粒（LNP）以及組織特異性AAV變體的開發(fā)，實現(xiàn)了基因藥物的精準遞送，不僅降低了免疫原性，還提高了轉(zhuǎn)染效率。

個性化治療設計則基于單細胞測序和表觀基因組分析，為患者量身定制基因表達調(diào)控方案，如針對脊髓性肌萎縮癥（SMA）患者，根據(jù)其基因型設計個性化的治療方案。

此外，AI輔助優(yōu)化技術，如運用AlphaFold3等深度學習模型預測最佳編輯位點，優(yōu)化sgRNA設計，進一步提升了基因編輯的效果和治療成功率。

監(jiān)管政策優(yōu)化

監(jiān)管政策的優(yōu)化為基因療法的發(fā)展提供了制度保障。為了平衡患者的迫切需求與科學證據(jù)的嚴謹性，監(jiān)管部門推出了加速審批機制，如FDA的RMAT（再生醫(yī)學先進療法）認定，顯著縮短了臨床急需療法的上市周期。諾華的SMA基因療法OAV101注射液曾擬納入突破性療法，正是這一機制加速審批進程的典型案例。也許目前這一機制還有不夠完善的地方，但有一才有二，以此為基礎，在加速審批機制中增添更嚴格的安全性驗證環(huán)節(jié)也未嘗不可。

另外，建立全生命周期監(jiān)測體系，要求基因治療產(chǎn)品上市后繼續(xù)提交長期隨訪數(shù)據(jù)，動態(tài)評估療效衰減與潛在風險，可幫助確保治療的安全性。

在成本控制方面，通過模塊化載體生產(chǎn)和自動化封閉系統(tǒng)（如CliniMACS Prodigy），降低了基因治療產(chǎn)品的制造成本，使得更多患者能夠負擔得起這一前沿療法。

寫在文末

基因療法的生死存亡之際，也是行業(yè)蛻變的契機。Elevidys的悲劇，不應成為基因療法的墓志銘，而應化作推動技術進步的號角，它所面對的困境無非是人類與技術局限性的博弈，唯有將敬畏之心融入每一堿基的編輯，才能在生命科學的峭壁上鑿出希望之路。

* 文章內(nèi)容僅供參考，不構成任何建議

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