腫瘤免疫破局新思路！從抗體到小分子，LAG-3靶向療法開辟新賽道

編者按：近年來，針對(duì)PD-1與CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)的免疫療法已經(jīng)改寫了癌癥治療的格局。與此同時(shí)，針對(duì)LAG-3等新興檢查點(diǎn)的療法探索也在加速，科學(xué)家們正在開發(fā)相應(yīng)的抗體以及靶向小分子抑制劑，從而為更廣泛的癌癥患者帶來生存希望。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴推進(jìn)癌癥等疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

作為腫瘤治療的重要策略，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法已在多種癌癥類型中展現(xiàn)出臨床獲益，幫助患者改善生存狀態(tài)。當(dāng)下，科學(xué)家在積極探索不同的免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)，以期幫助更廣泛的患者群體。其中，淋巴細(xì)胞活化基因-3（LAG-3）因其在免疫抑制中的關(guān)鍵作用，成為極具前景的治療靶點(diǎn)。

LAG-3是一種細(xì)胞表面抑制性受體。作為免疫檢查點(diǎn)蛋白，LAG-3主要在抗原刺激后的CD4?和CD8? T細(xì)胞上誘導(dǎo)表達(dá)，且表達(dá)水平越高，其免疫抑制力也越強(qiáng)。在病毒和細(xì)菌等抗原的長期刺激下，LAG-3和其它一些抑制性的共受體會(huì)在這些T細(xì)胞表面持久表達(dá)，導(dǎo)致這些細(xì)胞的耗竭。

圖片來源：123RF

LAG-3在多種實(shí)體瘤的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中高表達(dá)，如結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌和胰腺癌。臨床前研究顯示，抑制LAG-3可能恢復(fù)耗竭T細(xì)胞的效應(yīng)功能，并可能促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng)。并且相較于單獨(dú)阻斷，同時(shí)阻斷LAG-3與PD-1等其他免疫檢查點(diǎn)可以在多種癌癥模型中獲得更強(qiáng)的抗腫瘤反應(yīng)。例如在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，抗LAG-3與抗PD-1單克隆抗體聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，其中位無進(jìn)展生存期達(dá)到10.2個(gè)月，顯著優(yōu)于單用抗PD-1療法的4.6個(gè)月。

美國FDA于2022年批準(zhǔn)了抗LAG-3抗體藥物relatlimab與抗PD-1抗體Opdivo（nivolumab）組成的聯(lián)合療法Opdualag上市，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。Relatlimab也成為FDA批準(zhǔn)的首款抗LAG-3抗體。

目前，LAG-3靶向療法仍主要依賴單克隆抗體這類大分子藥物。與此同時(shí)，科學(xué)家們也在探索小分子LAG-3抑制劑的可能性。相對(duì)來說，小分子藥物具有口服生物利用度高、腫瘤組織滲透性更好、藥代動(dòng)力學(xué)易于優(yōu)化、給藥方案靈活等潛在優(yōu)勢。

圖片來源：123RF

在一項(xiàng)近期研究中，研究團(tuán)隊(duì)篩選出一種可與LAG-3蛋白直接結(jié)合的新型候選小分子。分析顯示，該分子能有效阻斷LAG-3與其配體MHC-II的相互作用，有著很強(qiáng)的LAG-3抑制活性。

在癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，該分子可顯著提升干擾素-γ的分泌水平，并增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。此外，初步的藥代動(dòng)力學(xué)與安全性評(píng)估展現(xiàn)出良好的開發(fā)潛力和安全性。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

如今，靶向LAG-3的療法發(fā)展正邁向一個(gè)更多元的新階段?？贵w聯(lián)合療法的獲批驗(yàn)證了靶向LAG-3的臨床價(jià)值，而小分子抑制劑的探索則為該領(lǐng)域注入了新的動(dòng)能。期待隨著更多后續(xù)研究的推進(jìn)，更多LAG-3相關(guān)療法將為癌癥患者帶來新的治療選擇。

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