找到精準(zhǔn)抗癌的突破口，“合成致死”如何切斷癌細(xì)胞依賴的生命線

編者按：近年來(lái)，合成致死作為一種獨(dú)特的精準(zhǔn)治療策略，在腫瘤治療領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。這一策略通過(guò)靶向腫瘤特異性基因間依賴關(guān)系，為克服治療耐藥性與"不可成藥"靶點(diǎn)提供了重要突破口。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能平臺(tái)，藥明康德依托"一體化、端到端"的CRDMO賦能體系，持續(xù)協(xié)助全球合作伙伴推進(jìn)包括癌癥在內(nèi)的各類疾病創(chuàng)新療法研發(fā)，加速創(chuàng)新成果向臨床獲益轉(zhuǎn)化。

PARP是一類關(guān)鍵的DNA修復(fù)酶，該家族共有17個(gè)成員。其中，PARP1是細(xì)胞內(nèi)含量最豐富的核蛋白之一，承擔(dān)了約90%的PARP酶活性。

當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的DNA出現(xiàn)損傷時(shí)，PARP1蛋白會(huì)被迅速募集到損傷位點(diǎn)。它能夠識(shí)別暴露的單鏈DNA，并通過(guò)被稱為“聚腺苷二磷酸核糖化”（PAR）的修飾開啟DNA損傷修復(fù)應(yīng)答，為后續(xù)DNA修復(fù)因子的高效招募奠定了基礎(chǔ)，因而是DNA損傷修復(fù)不可或缺的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

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在更宏觀的DNA修復(fù)網(wǎng)絡(luò)中，PARP1并非單兵作戰(zhàn)，它與另一條重要的修復(fù)通路——同源重組修復(fù)（HR）協(xié)同作用。

BRCA1

BRCA2

在這樣的背景下，PARP抑制劑的出現(xiàn)改變了DNA修復(fù)缺陷型癌癥的治療格局。對(duì)于攜帶BRCA1/2突變、同源重組修復(fù)功能受損的腫瘤細(xì)胞而言，PARP1介導(dǎo)的修復(fù)途徑成為其賴以生存的“生命線”。

通過(guò)藥物抑制PARP1活性，可進(jìn)一步削弱腫瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)能力，導(dǎo)致不可逆的基因組損傷積累。而正常細(xì)胞擁有完整的HR通路，受到的影響較小，從而實(shí)現(xiàn)了殺傷的選擇性?；谶@樣的合成致死策略，PARP抑制劑已在臨床上取得成功，成為DNA修復(fù)靶向治療的重要里程碑。

目前，全球范圍內(nèi)已有7種PARP抑制劑獲得批準(zhǔn)上市，用于治療攜帶

BRCA

為克服耐藥難題，全球醫(yī)藥界正致力于開發(fā)具有新結(jié)構(gòu)、新特性的PARP抑制劑。公開資料顯示，目前全球有百余條針對(duì)PARP的研發(fā)管線處于活躍狀態(tài)，其中數(shù)十條已進(jìn)入臨床階段。

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近期一項(xiàng)研究報(bào)道了一類結(jié)構(gòu)新穎的PARP抑制劑。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，該化合物能有效抑制PARP1酶活性，并具有良好的細(xì)胞滲透性。在10 μM濃度下，它能顯著抑制PARP1功能，并對(duì)同源重組修復(fù)缺陷的癌細(xì)胞表現(xiàn)出選擇性的生長(zhǎng)抑制效果。這項(xiàng)研究為PARP抑制劑的研發(fā)創(chuàng)新提供了新的思路，也為應(yīng)對(duì)癌癥耐藥挑戰(zhàn)帶來(lái)了潛在突破方向。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

隨著相關(guān)機(jī)制研究的深入和更多候選分子的推進(jìn)，PARP靶向治療有望在未來(lái)為更多癌癥患者帶來(lái)嶄新療法。期待這些合成致死策略的發(fā)展將推動(dòng)更多高效、精準(zhǔn)的創(chuàng)新療法從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，最終為更多癌癥患者點(diǎn)亮治愈的希望。

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