上海
雙相障礙是一種常見且嚴重影響功能的精神疾病。遺憾的是，目前的雙相障礙治療手段往往伴有嚴重的副作用，且復發率居高不下。在近期發表于Biol Psychiatry Glob Open Sci的一項研究中，Ali及其同事對兩種用于治療雙相抑郁的干預措施——拉莫三嗪和生酮飲食——的作用機制與療效進行了系統梳理。
該綜述重點闡述了兩者共通的作用機制，并倡導將二者聯合應用于雙相抑郁的治療，為這種致殘性精神疾病開辟新的治療路徑。
癲癇與雙相的共同神經基礎
作為聚焦這兩種干預措施的依據，作者首先描述了癲癇與雙相障礙在發生與發展過程中共享的神經生物學機制，包括鈣通道功能異常、由此引發的神經遞質改變以及突觸可塑性失調。
值得注意的是，拉莫三嗪和生酮飲食均已被用于癲癇的治療，這一共同背景為將其拓展至雙相障礙領域提供了理論基礎。
拉莫三嗪與生酮飲食的共同作用機制
綜述進一步闡述了拉莫三嗪與生酮飲食共有的作用機制，為其聯合應用于雙相抑郁治療提供了支持。這些共同機制包括：
對神經遞質系統的影響，特別是通過調節鈣通道增強GABA能神經傳遞、改變興奮/抑制平衡；通過增加腦源性神經營養因子水平發揮神經保護作用；以及抗炎特性。
尤為值得關注的是，越來越多的證據表明生酮飲食對線粒體功能和生物能量代謝具有積極影響，并能隨之減輕氧化應激。拉莫三嗪在這方面的作用雖有研究但相對較少。鑒于雙相障礙患者普遍存在代謝紊亂和線粒體功能障礙，這一發現具有特殊意義。
現有證據：希望與空白并存
盡管上述干預措施前景可期，但關于二者聯合應用對雙相抑郁患者的獲益程度，目前仍存在諸多認知空白。
一方面，雖然拉莫三嗪治療雙相抑郁的療效證據不斷積累，但關于生酮飲食在雙相障礙中療效的研究仍十分缺乏。近期研究表明，生酮飲食在雙相障礙中展現出令人鼓舞的效果，尤其是在減輕抑郁嚴重程度方面，同時還能改善胰島素抵抗、血脂譜等多項代謝指標。最新薈萃分析也強調了生酮飲食治療抑郁癥的潛力，特別是在通過酮體監測確認依從性良好的個體中效果更為顯著。
然而，正如綜述作者所承認，目前的實證研究多數樣本量偏小，未來需要更多研究來檢驗生酮飲食對神經遞質、代謝功能、線粒體功能和炎癥的影響。
另一方面，盡管已有初步證據提示聯合治療對雙相障礙的積極效果，但仍需更多研究來確證其療效。聯合使用拉莫三嗪和生酮飲食也存在一些潛在問題，包括對于已在服用拉莫三嗪的個體，生酮飲食的療效可能降低；生酮飲食可能改變拉莫三嗪的代謝，需要頻繁監測血藥濃度。此外，部分個體可能在堅持生酮飲食方面存在困難，并可能出現電解質紊亂（如低鈉血癥）和脫水等副作用，盡管這些反應可通過補充劑和充分補水得到有效管理。
超越抗抑郁：情緒穩定的全面考量
該綜述聚焦于聯合療法在雙相抑郁治療中的應用潛力，這無疑切中了雙相障礙治療中的難點：躁狂才是雙相障礙的核心特征。考慮到雙相障礙中混合發作的高發性以及躁狂/輕躁狂向另一極復發的高風險，雙相抑郁與躁狂/輕躁狂背后的神經生物學機制很可能存在內在聯系。
因此，我們迫切需要開發新的干預手段——那些比傳統藥物副作用更少、且能夠針對雙相障礙核心神經生物學機制的治療方法，以期更有效地治療和預防躁狂/輕躁狂復發，減少情緒兩極之間的反復波動。
未來研究必須回答的關鍵問題是：生酮飲食以及生酮飲食-拉莫三嗪聯合治療，能夠在多大程度上減輕躁狂/輕躁狂嚴重程度、減少情緒循環？同樣關鍵的是，我們需要闡明介導飲食和聯合治療對雙相障礙全譜癥狀及社會功能結局產生影響的神經生物學機制。這對于更深入地理解拉莫三嗪和生酮飲食的“情緒穩定”作用尤為重要，而非僅僅將其視為抗抑郁干預手段。
參考文獻
Phillips ML. The Old and the New: Promising Interventions for Bipolar Disorder Combining Mood-Stabilizing Medication With Nutritional Ketosis. Biol Psychiatry Glob Open Sci. 2026 Jan 13;6(2):100677. doi: 10.1016/j.bpsgos.2025.100677.
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