化學(xué)空間轉(zhuǎn)變可計算對象，浙大侯廷軍、謝昌諭團隊等提出SpaceGFN

編輯丨coisini

治療分子的探索，已從天然產(chǎn)物的經(jīng)驗性發(fā)現(xiàn)，演進至理性、從頭分子設(shè)計的時代。生成式人工智能已成為一股變革性力量，將范式從枚舉庫的被動篩選，轉(zhuǎn)向化學(xué)空間的主動探索。

然而，一個根本性局限依然存在：當(dāng)前大多數(shù)模型將化學(xué)空間視為一個固定的、從精選數(shù)據(jù)庫中隱式學(xué)習(xí)得到的分布。它們在一個由數(shù)據(jù)定義的流形內(nèi)運作，未能顯式控制化學(xué)空間自身的結(jié)構(gòu)組織。

基于此，來自浙江大學(xué)藥學(xué)院的侯廷軍和謝昌諭團隊等提出一個將空間定義與空間探索解耦的框架 ——SpaceGFN，從而將分子宇宙從靜態(tài)約束轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽刈兞俊Ｑ芯繄F隊認(rèn)為：分子設(shè)計的下一前沿在于將化學(xué)空間提升至一個可編程的計算對象。

通過將可編程的、由反應(yīng)定義的化學(xué)空間與生成流網(wǎng)絡(luò)（GFlowNets）相結(jié)合，SpaceGFN 能夠構(gòu)建并自適應(yīng)地遍歷為特定治療假說量身定制的結(jié)構(gòu)化宇宙。

論文地址：https://arxiv.org/abs/2603.00614

SpaceGFN

為應(yīng)對藥物開發(fā)中苗頭化合物發(fā)現(xiàn)與先導(dǎo)化合物優(yōu)化的差異化需求，該研究設(shè)計了 SpaceGFN 的兩種模式 —— 發(fā)現(xiàn)模式與編輯模式。

發(fā)現(xiàn)模式（Discovery mode）通過兩種不同策略展示了空間級編程的深遠(yuǎn)影響。

首先，該研究構(gòu)建了一個擬天然產(chǎn)物空間，系統(tǒng)性地組裝出重現(xiàn)天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的分子架構(gòu) —— 這是許多計算庫中仍探索稀少的化學(xué)空間區(qū)域。

更重要的是，該研究引入了一個受進化啟發(fā)的進化空間，該空間由內(nèi)源性代謝物和酶催化轉(zhuǎn)化構(gòu)建而成。進化空間并非僅依賴 post hoc ADMET 篩選，而是將進化生化原理作為結(jié)構(gòu)先驗，嵌入到生成過程中。通過利用生命系統(tǒng)歷史上處理過的分子基序，這一先驗在保持藥理多樣性的同時，引導(dǎo)了預(yù)測代謝與毒理學(xué)分布向統(tǒng)計上更有利的方向偏移。

在編輯模式（Editing mode）下，SpaceGFN 通過應(yīng)用由可執(zhí)行合成轉(zhuǎn)化組成的精選分子編輯工具包，實現(xiàn)了與反應(yīng)一致的先導(dǎo)化合物優(yōu)化。這使得對現(xiàn)有化合物進行局部的、考慮合成可行性的修飾成為可能，而非進行不受限制的圖結(jié)構(gòu)突變。針對 96 個藥物靶點，SpaceGFN 在合成約束下實現(xiàn)了穩(wěn)健的優(yōu)化性能，同時保持了結(jié)構(gòu)多樣性。

通過將可編程的化學(xué)宇宙構(gòu)建、基于流的探索以及反應(yīng)級編輯統(tǒng)一于一體，SpaceGFN 建立了一個用于審慎設(shè)計與導(dǎo)航治療性化學(xué)空間的計算框架，架起了連接生成式人工智能、合成方法學(xué)與生物學(xué)設(shè)計原理的橋梁。

局限性與未來方向

該研究在 96 個不同的藥物靶點上對 SpaceGFN 進行了驗證。結(jié)果表明，在明確的合成約束條件下，SpaceGFN 在實現(xiàn)穩(wěn)健優(yōu)化性能的同時，大幅拓展了分子拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的多樣性。

需要注意的是，該研究中所有驗證均為計算性的，這些結(jié)果反映的是計算機內(nèi)的性能指標(biāo)，而非經(jīng)驗性的藥代動力學(xué)結(jié)果。

此外，可編程空間的表現(xiàn)力受限于用于構(gòu)建它的反應(yīng)規(guī)則和構(gòu)建塊。然而，研究團隊認(rèn)為這也是一種優(yōu)勢：SpaceGFN 并非試圖取代人類專業(yè)知識，而是為藥物化學(xué)家提供一種媒介，將他們的領(lǐng)域特定直覺形式化為可執(zhí)行的結(jié)構(gòu)先驗。

展望未來，可編程化學(xué)空間設(shè)計可能受益于適應(yīng)性優(yōu)化循環(huán)，其中實驗反饋會重塑底層空間定義。從這個意義上說，SpaceGFN 為閉環(huán)范式提供了計算支架，其中化學(xué)宇宙設(shè)計與實驗驗證共同演化。