20年真實世界藥物警戒研究：藥物性肌張力障礙的“高風險名單”

肌張力障礙是一種復雜的運動障礙，特征為持續(xù)性或間歇性肌肉收縮，導致異常且常重復的動作、姿勢或兩者兼有。全球患病率約0.06%，女性占60%-70%。嚴重病例中近95%的患者無法自理或工作，部分患者還會出現(xiàn)嚴重抑郁和/或焦慮。

藥物性肌張力障礙是肌張力障礙的一種亞型，根據(jù)發(fā)作時間分為急性和遲發(fā)性，可累及頸部（斜頸）、手部（書寫痙攣）或口部（口下頜肌張力障礙）。在抗精神病藥物中，藥物性肌張力障礙的發(fā)生率為1.4%-16.5%，甲氧氯普胺為0.2%。然而，公眾對藥物性肌張力障礙的認識仍然有限。

本研究利用FAERS真實世界人群數(shù)據(jù)庫，旨在識別與肌張力障礙相關的藥物前兆，評估聯(lián)合用藥的風險特征，以輔助臨床決策和患者管理。

方法

從2004年第一季度至2024年第三季度的FAERS數(shù)據(jù)庫中，采用標準化MedDRA查詢檢索肌張力障礙相關不良事件報告。使用報告比值比（ROR）、比例報告比（PRR）、貝葉斯置信傳播神經網絡（BCPNN）和多項目伽馬泊松收縮器（MGPS）四種方法進行不相稱性分析，識別藥物-肌張力障礙潛在信號。采用Kaplan-Meier法評估用藥后至肌張力障礙發(fā)作的時間。通過Ω收縮估計量進行敏感性分析，探索潛在的藥物相互作用。

結果

共納入28,938份肌張力障礙報告（27,618例患者）。女性占54.84%，男性35.98%，女性發(fā)生率約為男性的1.5倍。年齡分布：18-44歲組最高（21.11%），其次為45-64歲組（13.01%）。

不相稱性分析

下圖顯示了排名前50的藥物（按報告數(shù)量排序）。甲氧氯普胺報告數(shù)量最多（7178例），其后依次為阿立哌唑（1595例）、利培酮（1366例）、喹硫平（940例）、奧氮平（837例）、氟哌啶醇（756例）、卡比多巴/左旋多巴（755例）、舍曲林（514例）、帕利哌酮（502例）、齊拉西酮（479例）。其中45種為神經系統(tǒng)藥物，4種為消化道及代謝藥物，1種為呼吸系統(tǒng)藥物。

值得注意的是：以下8種藥物的說明書中未列出肌張力障礙風險：拉莫三嗪、丙戊酸、艾司西酞普蘭、氯硝西泮、氘代丁苯那嗪、曲非奈德、金剛烷胺、七氟烷。

文中還列出了前50種藥物的信號強度。甲氧氯普胺的信號最強（ROR 155.90），其后依次為丙氯拉嗪（76.75）、氟哌啶醇（37.26）、齊拉西酮（28.99）、奧匹卡朋（26.19）、阿塞那平（16.97）、阿立哌唑（14.73）、卡利拉嗪（13.97）、多奈哌齊（13.80）、魯拉西酮（13.08）。

時間分析

共5657份報告包含完整的時間信息。開始中位時間為5天（四分位距：0-91天）。66.34%的事件發(fā)生在用藥后30天內，14.99%發(fā)生在360天以后。

對報告數(shù)前五的藥物（甲氧氯普胺、阿立哌唑、利培酮、喹硫平、奧氮平）進行Kaplan-Meier分析。開始中位時間：阿立哌唑5天，甲氧氯普胺2天，奧氮平16天，喹硫平19天，利培酮2天。五組間差異有統(tǒng)計學意義（p<0.001）。

藥物相互作用分析

下圖展示了增加肌張力障礙風險的前30種藥物組合。報告最多的組合是阿立哌唑+利培酮（49例，Ω 0.46）。其他顯著組合包括：哌甲酯+利培酮（48例，Ω 2.06）、阿立哌唑+氟西汀（36例，Ω 1.14）、喹硫平+利培酮（31例，Ω 0.60）、紅霉素+氟哌啶醇（29例，Ω 1.63）。

討論及結論

本研究通過綜合藥物警戒信號檢測方法，利用FAERS數(shù)據(jù)對藥物-肌張力障礙關聯(lián)進行了系統(tǒng)評估。大多數(shù)報告結局嚴重：32.86%導致住院或住院時間延長，提示肌張力障礙作為不良事件的嚴重性。

甲氧氯普胺是報告數(shù)量最多且ROR信號最強的藥物。該藥是一種多巴胺D2受體拮抗劑，常用于惡心、嘔吐、呃逆。2009年FDA已對其發(fā)出黑框警告，指出可誘發(fā)遲發(fā)性運動障礙并導致不可逆損害。兒童中使用甲氧氯普胺后出現(xiàn)急性局灶性肌張力障礙的比例也相當高。

抗精神病藥物（包括阿立哌唑、利培酮、喹硫平、奧氮平、氟哌啶醇）也顯示出顯著關聯(lián)。氟哌啶醇的風險信號強于阿立哌唑，與臨床試驗結果一致。除多巴胺拮抗劑外，本篩查還發(fā)現(xiàn)某些選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（如舍曲林、氟西汀、西酞普蘭）也呈現(xiàn)陽性信號。5-HT能通路的調節(jié)可能間接影響多巴胺能神經傳遞，增加肌張力障礙易感性。而阿立哌唑作為多巴胺部分激動劑，可能通過改變多巴胺能張力和受體信號平衡誘發(fā)肌張力障礙。

此外，昂丹司瓊、抗癲癇藥（拉莫三嗪、丙戊酸）、抗組胺藥（西替利嗪）也顯示出陽性信號。提示肌張力障礙可能與傳統(tǒng)認知中更廣泛的藥物類別相關。

臨床醫(yī)生應警惕抗精神病藥物聯(lián)合使用（尤其是阿立哌唑+利培酮）可能增加肌張力障礙風險。建議在用藥初期（尤其是前30天）密切監(jiān)測，對高危患者考慮調整藥物或劑量。非藥物康復策略（如感覺運動再訓練、感覺辨別訓練、限制誘導療法、運動控制再訓練）也有助于改善局灶性肌張力障礙癥狀。

參考文獻

Chen C, Lin X, Yang Y, Yan J, Chen J, Zheng Y, Li J. Identifying High-Risk Medications for Drug-Induced Dystonia: A 20-Year Retrospective Real-World Pharmacovigilance Study Based on FAERS. Health Sci Rep. 2026 Apr 15;9(4):e72194. doi: 10.1002/hsr2.72194. PMID: 42005633; PMCID: PMC13083585.

大話精神編譯，轉載請聯(lián)系編輯部。

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