馭核融醫：核藥在產業鏈中的地位

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引言

核藥正崛起為醫藥創新版圖中的戰略高地。在精準醫療的演進中，醫學影像技術借助診斷核素藥物，已從傳統的解剖結構成像，演變為分子層面的精準診斷，同時可以為精準治療方案的選擇與制定提供有力指導。

與此同時，治療核素藥物依靠放射性核素衰變釋放的電離輻射來殺傷腫瘤。其殺傷效果與靶點內吞水平和耐藥通路激活情況等制約化學細胞毒性藥物的關鍵因素關聯較弱，從而在應對耐藥和靶點拓展方面形成了差異化的治療優勢。

而診斷與治療的深度融合，構成了核醫學獨特的“診療一體化”閉環，實現了從靶點篩選與發現、治療方案制定與選擇、高獲益人群的治療前篩選和治療后療效評估的全流程覆蓋。不僅提升了臨床應用的合理性，也顯著降低了藥物研發的試錯成本。

然而核素偶聯藥物（RDC）的研發與產業化邏輯有其特殊性。其藥代動力學設計需遵循“快速富集與清除”的原則，與抗體偶聯藥物等成熟賽道形成鮮明對比；而產業鏈最上游的核素穩定供應，更是全球性的稀缺資源。

在這一背景下，核藥領域的發展重心正從單一管線的推進，轉向“核素供應一藥物研發一臨床交付”全鏈條的整合能力。具備核素生產與藥學服務雙重能力的專業平臺，正在成為串聯產業鏈、打通創新堵點的關鍵角色。

圖1：目前診療核素的版圖

核素藥物的戰略地位

1.1 診斷藥物的戰略地位

基于診斷核素藥物的分子影像（如PET/CT），能在傳統解剖成像的基礎上，無創揭示病灶的分子生物學特征。為早期診斷、分期分型、治療方案選擇及療效預測提供關鍵的分子生物學依據；同時診斷藥物與治療藥物的配對應用構成了“診療一體化”的核心閉環。可在治療前通過診斷顯像篩選適宜人群、進行劑量預估，并在治療后評估療效與殘留病灶，最大化提升治療的精準度與患者獲益。

1.2 治療藥物的戰略地位

當前的創新藥物研發除了聚焦新的靶點與藥物分子發現外，也著力于通過多種作用機制的組合，以達到1+1>2的效果。

主要包括2種路徑：一是探索全新的、更綜合的分子生物學作用機制（如PROTAC、分子膠等）；二是對已有機制進行工程化的組合與升級。后者以抗體偶聯藥物（ADC）和放射性核素偶聯藥物（RDC）為代表，兩者基于成熟的靶向原理，以傳統化療為基礎，形成了新型治療模式。

圖2：偶聯藥物的開發策略

ADC藥物已在臨床上取得顯著成果。以第一三共/阿斯利康的DS-8201（Enhertu?）為例，其在HER2高表達的復發難治性以及 HER2低表達乳腺癌等適應癥中展現了突破性療效，上市后年銷售額迅速突破20億美元。

RDC領域同樣進展顯著，諾華的Pluvicto?（177Lu-PSMA-617）在前列腺癌治療中表現突出，獲批兩年內年銷售額接近10億美元。

這兩個產品的臨床與商業化表現證明，通過對成熟機制的創新改造，同樣能夠產出具有重大臨床價值的藥物。

圖3：核素藥物的發展歷程

RDC憑借其物理殺傷機制，展現出與ADC差異化的優勢：

ADC依賴于靶點內吞及胞內釋放，當腫瘤通過這些機制產生耐藥時，其效力可能受限；而RDC攜帶的放射性核素（如177Lu或225Ac）通過電離輻射直接損傷DNA，殺傷效果較少依賴腫瘤細胞靶點內吞效率和耐藥信號通路狀態，能夠解決ADC面臨的部分耐藥問題。兩者在臨床上可形成互補關系，在同一適應癥中，RDC可作為后線治療方案序貫使用，用于傳統化療或ADC經治的復發難治性患者治療。

此外，RDC拓展了可開發靶點的范圍。那些在腫瘤細胞表面穩定高表達但內化能力較低的靶點，過去在ADC中難以利用，如今成為RDC的潛在靶點，從而全新適應癥的開拓提供了可能性。

圖4：諾華的核藥產品的適應癥拓展計劃

RDC研發的核心挑戰與技術焦點

圖5：RDC藥物的結構與各部分的開發要點

2.1 藥代動力學設計的范式差異

RDC與ADC在體內過程設計上存在根本性不同。對于ADC，由于連接子穩定時毒素不會釋放，通常采用半衰期較長的完整抗體作為載體，以保證腫瘤部位的充分暴露。

而對于RDC，放射性核素即便未從配體上脫落，在血液循環中依然會持續衰變進而產生背景輻射，循環時間過長會直接增加正常組織的劑量暴露風險。因此，RDC的設計通常遵循“快速靶向富集、快速全身清除”的原則。

2.2 靶點篩選與高特異性配體開發

由于載體在體內的暴露窗口有限，RDC的靶向配體需要在較短時間內被腫瘤組織高效攝取。然而，靶向配體開發中，一個核心挑戰在于快速全身清除與高靶點親和力往往難以兼得。

小分子或多肽類配體通常具備較快的清除速率，有利于降低背景輻射，但其分子量較小，與靶點的結合親和力往往有限；而完整抗體雖能實現高親和力，卻因半衰期過長而在血液循環中持續滯留，增加正常組織的輻射暴露風險。這一矛盾使得開發“既能快速清除、又具備足夠親和力”的配體成RDC領域技術創新的重點方向。

目前，研究者正嘗試通過多價設計、環肽修飾、單域抗體（如納米抗體）以及構象優化等策略，在保持較快清除的同時提升靶向結合效率。

靶點選擇方面，除PSMA、SSTR等已獲臨床驗證的靶點外，對新靶點的探索和驗證也是當前研發的重點方向，尤其需要尋找那些即使在低配體暴露窗口下仍能實現足夠配體攝取差異的靶點，以降低對配體性能的極端要求。

2.3 治療性核素的開發與供給瓶頸

RDC藥物的開發與核素的開發和供給息息相關。理想的治療用核素需滿足多項條件：

·物理半衰期需與載體在體內的藥代動力學行為匹配

圖6：核素半衰期與導向基藥代動力學行為匹配性帶來的治療窗影響

·具備足夠的線性能量轉移以實現有效的輻射生物學效應

·衰變鏈應盡量簡單，避免產生長半衰期或生物分布不理想的子體核素

診療核素的發展現狀、趨勢與臨床應用路徑匹配，將在后續文章中詳細論述。

目前臨床常用的177Lu和225Ac均存在一定局限。兩者半衰期較長，與常用的多肽載體的藥代動力學均不匹配，而且225Ac衰變鏈較復雜，脫靶毒性較為突出。因此，開發具有更適宜半衰期、更單純衰變鏈的新型核素（如67Cu、47Sc、211At、212Pb）并突破現有核素的規模化、高純度生產工藝，是該領域發展的重要基礎。

2.4 配對診斷藥物的開發

診療一體化是核醫學診療的核心特征。配對診斷藥物在治療前無創評估全身靶點表達，精準篩選獲益人群；其體內分布數據可推算關鍵器官輻射劑量，為藥物研發與給藥方案確定提供依據。在新靶點開發中，診斷藥物能以較低風險驗證配體靶向性，降低研發不確定性。值得注意的是，診斷與治療藥物需保持高度一致的體內藥代動力學行為；

若非同元素的診斷核素很容易通過電荷、親脂性或代謝穩定性的差異，導致診療藥物的生物分布出現偏差，基于診斷影像的劑量估算與患者篩選可能失準。因此，開發與治療核素理化性質匹配的診斷同位素對，是實現精準診療一體化的關鍵前提。

產業鏈重構：具備核素供應＋藥學服務能力的核藥CRDMO的價值與壁壘

RDC的特殊屬性對其生產與供應鏈形態產生了深刻影響，專業化的合同研究、開發與生產組織在產業發展早期即體現出重要價值，競爭壁壘在產業鏈前端較為集中。

3.1 CRDMO需求的早期顯現

與常規化學藥物不同，放射性藥物的生產難以沿用連續的“原料-制劑”一體化模式。

其核心挑戰在于醫用核素與傳統藥物的生產流程與設施完全不兼容，且需要特殊的輻射防護。化學藥和生物藥的原料藥生產與藥物制劑生產，本質來說屬于化學合成與生物合成工藝中的不同環節，具有高度的連貫性與技術一致性。

而對于核藥生產，核素生產涉及的靶材制備，輻照、純化、靶材回收與輻射防護等環節屬于核物理和核化學技術范疇，與傳統藥物生產的設施、技術邏輯全然割裂，無法在傳統藥物生產體系中兼容。

這種割裂導致生產必須分步實施，同時技術壁壘導致中小規模的藥企特別是放射性藥物Bio-tech公司難以自行建立核素供應體系。因此，具備整合核素供應與藥物制備能力的核藥CRDMO，成為彌合這一產業鏈斷層、推動行業早期發展的關鍵支撐。

3.2 上游核素供給是當前主要瓶頸

核藥CRDMO的核心價值之一在于解決核藥從工藝開發到商業化生產的系統性問題。對于RDC而言，產業鏈中下游的載體合成、偶聯工藝等藥學服務相關技術隨著近年來國內創新藥產業的發展，已有較好積累。當前制約行業發展的主要瓶頸位于最上游：核素的穩定與規模化供應。醫用核素的生產高度依賴特定反應堆或加速器設施，技術門檻較高，現有產能較為集中，已成為管線推進和產品可及性的關鍵制約因素。

圖7：醫用同位素供應的各個環節

診斷類核素的產業現狀與趨勢

4.1 供應特征；集中和分散供應模式并行，新型核素供給仍然不足

診斷類放射性藥物的供應模式長期并存兩種模式：一是醫療機構自備加速器院內制備，二是區域性核藥房集中生產后配送至周邊醫院。以上2種供應模式的優勢取決于當地的人口分布特征，在人口密集的城市群，集中配送的效率優勢顯著；而在人口相對稀疏或醫療資源集中的區域，院內制備仍具備不可替代的響應靈活性。考慮到不均衡是全世界人口分布的固有特征，集中生產與醫療機構自制兩種模式預計將長期共存。

從核素供給能力看，得益于PET/CT配置放開后回旋加速器裝機量提升與奶站擴建，18F等常規診斷核素產能基本充足。但新型診斷核素如68Ga、64Cu、89Zr等產能仍顯不足，下一代診斷核素如44Sc、124I等在國內幾乎沒有供應。核素生產依賴的固體靶系統及高豐度富集靶材，配套靶材制備、分離純化設施與工藝同樣處于發展前期，國內僅少數機構具備法規化、規模化的供應能力。

4.2 監管趨勢：對核藥生產的合規化、個性化管理將顯著促進行業升級

隨著《放射性藥品管理辦法》修訂及GMP附錄的全面實施，對核藥生產環境的潔凈級別、質量追溯體系的要求持續提升。這些要求將同時覆蓋集中生產與院內制備兩種供應模式，促使全行業進行合規升級與迭代。盡管院內制備在合規成本與質控穩定性上面臨挑戰。但一方面考慮到診斷核藥極低的化學劑量，預期監管強度相對傳統藥物較低同時通過引入自動化設備和標準化流程，其質量水平亦可得到有效提升。

從政策趨勢上看，2006年發布的《醫療機構制備正電子類放射性藥品管理規定》第14條規定，持有“正電子類放射性藥品GMP批件”的醫療機構，其制備的正電子類放射性藥品可以在符合本規定的醫療機構之間調劑使用，從法規的角度認可了院內制備模式的合規性與合理性。整體上，GMP規范的深入推進將推動診斷核藥供應向專業化、高質量方向演進，兩種模式均將在新標準下共同升級迭代。

治療性核素產業現狀與趨勢

5.1 上游：緊張的全球供應與國內技術突破

目前，177Lu的全球產能約40%集中于NRG、IRE等少數企業，供應緊張且價格較高。225Ac的產能更為有限，高純度醫用級產品極少，主要依賴美國橡樹嶺國家實驗室等機構的零星供應。部分跨國企業的研發管線曾因核素供應問題導致臨床試驗暫停。因此，國內核藥產業鏈的建設中，核心醫用同位素的自主穩定供應成關鍵環節。目前核素生產主要通過反應堆和加速器兩條路徑，單一路徑存在局限，構建“反應堆與加速器耦合”的供應體系有助于形成完整的產業能力。

反應堆生產方面，中國工程物理研究院、秦山核電等機構利用中子輻照生產177Lu等核素。其中，秦山核電的“和福一號”項目年輻照產能已超過萬居里，是國內該核素自主供應的重要進展。

加速器設備對于211At、225Ac、67Cu等新型治療核素的生產尤為關鍵。目前，國內若干科研機構和商業化核素供應公司已在這一領域展開布局。從現狀來看，科研機構建設的加速器裝置主要用于原理驗證和前沿探索，在設計上優先滿足實驗需求，導致同位素生產的經濟性相對較低，距離商業化運營尚有距離。而商業化核素供應公司的核心設備仍以進口為主，技術自主性有待提升。

表1. 不同治療核素生產的設備與工藝難點

在這一背景下，四川玖誼源粒子科技有限公司成國內少數實現回旋加速器技術自主化并成功商業化應用的企業。該公司依托中國工程物理研究院流體物理研究所的技術積累，已形成覆蓋不同能量和核素種類的加速器及配套產線。

其7-20MeV回旋加速器產品與配套核素產線系統，可高產率，高標準滿足全譜系診斷核素的生產要求。其最新推出的30MeV多粒子強流回旋加速器，主要針對67Cu、47Sc、211At、225Ac等新一代治療核素的生產需求，旨在以可控成本實現醫用診療核素規模化生產。這類具備核素生產全流程解決方案的企業構建了較高的技術壁壘，其發展進程與國內核素供應鏈的自主可控程度直接相關。

圖8：玖誼源國產30MeV多粒子強流回旋加速器可生產治療核素種類

5.2 下游：藥企對供應鏈的重視程度持續提升

在核藥領域，跨國企業的戰略布局反映出其對供應鏈穩定性的高度關注。

諾華為保障Pluvicto?的穩定供應，除在美國、意大利建立生產基地外，還在浙江海鹽投資建設放射性藥物生產基地，計劃于2026年底投產，以利用秦山核電的177Lu生產能力。

百時美施貴寶于2023年底以約41億美元收購RayzeBio，獲得其225Ac藥物管線及位于印第安納州的cGMP生產基地。

阿斯利康于2024年以約20億美元收購Fusion Pharmaceuticals，核心資產之一即其具備α核素藥物研發和生產能力的設施。

這些并購案例表明，在核藥領域獲取經過驗證的專用產能，與獲得管線和技術平臺具有同等的戰略重要性。

國內核藥企業面臨的關鍵制約在于對上游核素供應鏈的整合能力。遠大醫藥、通瑞生物等已在成都等地建設自動化生產基地，但藥物產能的釋放依賴于穩定、高質量的核素供應。目前除177Lu已實現國產化外，225Ac、211At、67Cu等關鍵核素的產能主要集中于國外且產能緊張，211At、67Cu則更是受限于較短的半衰期，無法進行國際運輸。

新型治療核素供應的短缺更是引起了國內藥物研發端嚴重的管線同質化。與跨國企業通過垂直整合方式掌握上游產能相比，國內下游企業整合上游重資產的難度較大。在此背景下，依托核素生產＋藥學服務平臺，實現專業化分工，將核素與制劑生產交由專業平臺運營同時集中資源進行藥物研發和市場拓展，是藥企提升供應鏈韌性的現實路徑。

結論

核藥領域正處于科學突破與產業變革的交匯期。對此賽道的判斷已不局限于單一管線的進展，投資邏輯更強調企業在“核素供應一藥物研發一臨床交付”全鏈條中的可持續競爭優勢。核素供應因其極高的供應鏈壁壘和資源稀缺性，是決定研發節奏與商業化空間的戰略制高點，而生產的經濟性與合規性則是實現大規模商業化供應的核心考量。國內產業生態在部分環節已取得進展，但整體仍處于競爭力構建的初期階段。

未來，能夠整合上游核心資源、打通中游復雜工藝、推動下游源頭創新的企業，更有可能在核藥這一逐步發展的治療領域中占據領先位置。

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