難治性抑郁癥的增效治療：有沒有一個“最佳”首選？

難治性抑郁癥（TRD）是臨床上的一個難題。當初始抗抑郁藥效果不佳時，臨床指南主要推薦兩種藥物策略：換用另一種抗抑郁藥，或者在原有基礎上加用一種增效藥物。

雖然TRD通常定義為對兩種足量足療程的單藥治療均無反應，但即便只在一種抗抑郁藥失敗后，增效治療也可能比換藥更具優勢。

臨床實踐中，抗抑郁藥之間的聯合（例如在SSRI基礎上加用米氮平）很常見，但指南通常優先推薦使用鋰鹽、喹硫平、阿立哌唑以及（艾司）氯胺酮進行藥物增效。

即使在緩解之后，殘留癥狀、癥狀波動和頻繁復發也很常見，通常需要長期治療。然而，由于缺乏足夠效力的長期數據，目前的治療指南主要依賴短期試驗（通常6-12周）。

現在，三項長期隨機對照試驗終于填補了這一空白（表1）。它們一致表明：艾司氯胺酮、喹硫平和普拉克索的增效治療，可帶來持續獲益。

表1. TRD增效治療的長期隨機對照試驗

試驗名稱

比較方案

樣本量

治療時長

主要發現

LQD研究(鋰鹽 vs 喹硫平)

鋰鹽 vs 喹硫平（增效）

約250例

12個月

喹硫平在大多數結局上優于鋰鹽（盡管并非全部）

PAX-D研究

普拉克索 vs 安慰劑（增效）

約180例

12個月

普拉克索明顯優于安慰劑

ESCAPE-TRD研究

艾司氯胺酮鼻噴劑vs 喹硫平（增效）

約670例

8個月（主要終點32周）

艾司氯胺酮優于喹硫平，盡管藥物成本高但具有成本效益優勢

各項研究的局限性：

LQD和ESCAPE-TRD研究均未對患者和治療醫生設盲；PAX-D研究中，由于普拉克索組具有獨特的副作用特征且因副作用脫落率高，可能存在功能性失盲。ESCAPE-TRD研究中，鑒于艾司氯胺酮的新穎性、需要監督給藥和非口服途徑，預期效應可能被放大。

此外，LQD和PAX-D的樣本量小于ESCAPE-TRD；PAX-D和ESCAPE-TRD的入組標準可能限制了其結論向真實世界TRD人群的外推性——在真實世界中，治療特異性風險具有臨床重要性。在ESCAPE-TRD中，申辦方資助和試驗協調也可能影響了相對療效的評估。

這些發現提出了重要的實踐問題：在TRD的臨床決策框架中，（艾司）氯胺酮是否應該比喹硫平和鋰鹽更早地被考慮？普拉克索應該放在什么位置（如果有位置的話）？

作者觀點是：雖然這些試驗結果促使我們重新考慮如何選擇增效方案，但它們并不支持一個簡單的、普遍適用的治療層級。相反，它們拓展了我們對現有選擇的認識，并支持從“什么藥對所有人都排第一”轉向“什么藥對哪類患者最有效”——評估的依據是獲益的持久性、耐受性、臨床特征以及實施可行性。

（艾司）氯胺酮的前景受到一些挑戰的制約，在大多數情況下它不能作為一線增效藥物。這些挑戰包括：給藥和監測的高成本、濫用/依賴的潛能、安全性/耐受性問題，以及證據基礎中的解釋性問題（包括不完美的盲法、可能被放大的安慰劑效應、參與者自我選擇和治療預期對組間臨床反應的影響，以及不良事件報告完整性的擔憂）。

雖然這些限制使得（艾司）氯胺酮不宜過早使用，但對于特定患者——例如那些需要快速獲益且醫療服務基礎設施能夠確保安全給藥和監測的——它可能是合適的。

喹硫平和鋰鹽仍然是主流選擇，但它們也有公認的局限性。鋰鹽的不良反應有充分記錄，但通過細致的臨床管理可以降到最低；在自殺風險升高的情況下，鋰鹽尤其適用。喹硫平通常被認為相對耐受良好，但長期使用會帶來代謝、鎮靜和心血管風險；它可能最適合那些有明顯焦慮或失眠的患者。

普拉克索顯示出前景，尤其是在快感缺乏為主要表現的患者中。它的不良反應需要被考慮，特別是惡心和多巴胺相關的沖動控制障礙。這些可以通過優化劑量或使用緩釋制劑來減輕。此外，需要頭對頭比較和實用性研究來確定它在增效治療步驟中的位置。

總結

這些是首次在TRD中檢驗增效治療超過6個月且具備足夠效力的隨機試驗，它們顯示了持續獲益，填補了一個長期的證據空白。

這一新證據應該對未來治療指南的更新產生實質性的影響。尤其，指南應當納入獲益的持久性、耐受性、治療負擔和服務可行性，而不是主要依賴短期試驗和簡化的治療層級。實施過程中的現實問題（診斷延遲、專科能力有限、無效治療的長期使用）必須同步解決，否則潛在獲益無法惠及患者。

參考文獻

Strawbridge R, Nikolova VL, Browning M, et al. Pharmacological augmentation for people with treatment-resistant depression. The British Journal of Psychiatry. Published online 2026:1-2. doi:10.1192/bjp.2026.10673

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