打破40年僵局，這一遺傳病迎來(lái)重磅進(jìn)展

近日，在2026年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)年會(huì)（ATS 2026）上，賽諾菲、Wave Life Sciences、Beam Therapeutics同時(shí)公布了其α-1抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）治療藥物的臨床數(shù)據(jù)，意味著這一沉寂已久的賽道即將迎來(lái)破局時(shí)刻。

01 沉睡的藍(lán)海市場(chǎng)

α1-抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）是一種由SERPINA1基因突變導(dǎo)致的常染色體共顯性遺傳疾病。該基因編碼α-1抗胰蛋白酶（AAT），突變的AAT蛋白不能分泌到血中和肺部，無(wú)法對(duì)抗中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶等溶組織酶的活性，導(dǎo)致肺部疾病；同時(shí)合成以后不能排出肝臟的AAT蛋白累積在肝部，使肝臟受損。

AATD在北歐血統(tǒng)人群中相對(duì)常見，可累及1/1 600～1/2 000活產(chǎn)新生兒。但在東亞地區(qū)相對(duì)罕見，根據(jù)《α1-抗胰蛋白酶缺乏癥診療指南（2025版）》，推測(cè)AATD在中國(guó)患病人群總數(shù)最高可達(dá)250萬(wàn)。

更關(guān)鍵的是，據(jù)專家估計(jì)，當(dāng)前90%的患者未被診斷，由于癥狀與普通COPD高度重疊，大量患者被當(dāng)作常規(guī)慢阻肺治療，從未接受過(guò)AATD相關(guān)篩查。

然而，自1987年血漿源性α-1抗胰蛋白酶制劑引入用于治療該疾病以來(lái)，近四十年間，AATD治療未見重大創(chuàng)新。

目前，AATD相關(guān)肝病的主要治療是生活方式改變（如戒酒、降低體質(zhì)量、控制糖尿病等）及對(duì)癥支持治療，當(dāng)出現(xiàn)終末期肝病時(shí)需肝移植治療；AATD相關(guān)肺病的主要治療是戒煙、AAT補(bǔ)充療法，當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重肺氣腫時(shí)可進(jìn)行肺移植治療。

幸運(yùn)的是，當(dāng)前已有多家公司攜不同的技術(shù)路線涌入這一沉睡之地，突破性療法或?qū)⒄Q生。

02 三種策略

• 賽諾菲：重組蛋白，挑戰(zhàn)傳統(tǒng)制劑

在ATS大會(huì)上，賽諾菲公布了其在研藥物efdoralprin alfa（前身為INBRX-101）的全球2期研究ElevAATe的積極結(jié)果：在提升AAT水平方面，efdoralprin alfa擊敗了CSL的標(biāo)準(zhǔn)療法Zemaira。

Efdoralprin alfa是一種重組人α-1抗胰蛋白酶（AAT）-Fc融合蛋白，最初由Inhibrx發(fā)現(xiàn)并開發(fā)。在2024年，賽諾菲支付17億美元收購(gòu)Inhibrx，將INBRX-101收入囊中。

相較于血漿來(lái)源的AAT（pdAAT，如Zemaira），efdoralprin alfa為重組表達(dá)，供應(yīng)鏈可控，且擁有更長(zhǎng)的半衰期，支持每3周或每4周一次給藥。

ElevAATe研究納入97名患者，隨機(jī)分配，分別接受每三周或每四周一次的efdoralprin alfa治療，或每周一次的血漿來(lái)源AAT治療。主要終點(diǎn)為從基線到穩(wěn)態(tài)時(shí)平均血清功能性AAT谷濃度的變化。

結(jié)果顯示，每三周輸注一次efdoralprin alfa，在下次輸注前測(cè)量，可使血液中平均AAT水平提升至24.1μM，每四周給藥一次為16.8μM。相比之下，每周一次Zemaira則為7.6μM。這意味著efdoralprin alfa能夠?qū)⒐δ苄訟AT水平維持在正常范圍內(nèi)（公認(rèn)最低保護(hù)閾值為11μM）。

值得注意的是，AATD患者容易受感染或空氣污染等誘導(dǎo)出現(xiàn)“急性加重”癥狀。

賽諾菲將急性加重作為特別關(guān)注不良事件，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與血漿來(lái)源AAT相比，使用efdoralprin alfa的患者≥2級(jí)COPD急性加重發(fā)生率在數(shù)值上更低：每三周給藥組和每四周給藥組分別為26.8%、42.1%，而每周使用Zemaira組該比例為44.4%。

整體上來(lái)看，efdoralprin alfa將給藥間隔從1周延長(zhǎng)至3周，而且能夠?qū)⒐δ苄訟AT水平穩(wěn)定維持在正常范圍內(nèi)，無(wú)疑是對(duì)當(dāng)前治療方案的重大改善。

展望未來(lái)，efdoralprin alfa改善臨床結(jié)局的能力，是ElevAATe正在進(jìn)行的開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究的關(guān)注重點(diǎn)。

然而，蛋白替代療法只管“補(bǔ)蛋白”，賽諾菲的改善也只是量變而非質(zhì)變，真正的游戲規(guī)則改變者，或許來(lái)自基因?qū)用妗?/p>

• Wave：從源頭重塑蛋白工廠，讓身體自愈

Wave Life Sciences在治療AATD上提供了不同的方法。

Wave的候選藥物WVE-006是一種RNA編輯器，通過(guò)精準(zhǔn)修復(fù)SERPINA1基因的mRNA，促使肝細(xì)胞持續(xù)生成健康的野生型M型α-1抗胰蛋白酶（M-AAT）、減少有害的Z型α-1抗胰蛋白酶（Z-AAT），并恢復(fù)機(jī)體在需要時(shí)動(dòng)態(tài)產(chǎn)生功能性α-1抗胰蛋白酶（AAT）的能力，從而同時(shí)應(yīng)對(duì)肺部和肝臟病變。

在ATS大會(huì)上，Wave公布了1/2a期RestorAATion-2試驗(yàn)數(shù)據(jù)：400mg WVE-006每月一次給藥，12周時(shí)產(chǎn)生了13.6μM的總AAT，其中健康蛋白為7.98μM。

更重要的是，WVE-006可使突變Z-AAT的減少，這種蛋白會(huì)在肝臟中積聚并引發(fā)肝病，而蛋白替代療法對(duì)降低Z-AAT水平毫無(wú)作用。

結(jié)果顯示，200 mg每?jī)芍芤淮谓o藥隊(duì)列中Z-AAT降幅達(dá)到70.5%；400 mg每月一次給藥隊(duì)列達(dá)到67.7%。

同時(shí)，WVE-006表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。所有不良事件（AE）均為輕度至中度，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件（SAE），也未觀察到具有臨床意義的肝功能檢測(cè)指標(biāo)升高。

不過(guò)，WVE-006僅針對(duì)攜帶純合子PiZZ突變的AATD患者，且遭到合作伙伴GSK的“退貨”。Wave表示，正與FDA就該藥的潛在加速批準(zhǔn)進(jìn)行討論，希望能在年中之前獲得反饋。

• Beam：一次性修復(fù)，從根本改寫疾病軌跡

Beam Therapeutics同樣關(guān)注Z型突變，其在研候選藥物BEAM-302是一種堿基編輯療法，通過(guò)CRISPR堿基編輯技術(shù)對(duì)患者的致病突變（PiZ突變）進(jìn)行一次性的修正，減少致病的Z-AAT蛋白，恢復(fù)功能性AAT蛋白。

該藥的1/2期臨床研究結(jié)果表明，單次治療劑量可實(shí)現(xiàn)療效持久穩(wěn)定、核心指標(biāo)遠(yuǎn)超保護(hù)性閾值、突變蛋白大幅降低的顯著獲益。

數(shù)據(jù)顯示：60mg隊(duì)列穩(wěn)態(tài)Z-AAT水平較基線平均下降84%。同時(shí)，60mg劑量組的穩(wěn)態(tài)M-AAT占總AAT比例達(dá)94%，遠(yuǎn)超MZ基因型(雜合突變)約80%的水平。給藥后28天后，所有受試者即可檢測(cè)到M-AAT，且比例隨時(shí)間推移持續(xù)升高，長(zhǎng)期維持穩(wěn)定。

此外，BEAM-302臨床價(jià)值還在于其能夠促使生理調(diào)節(jié)機(jī)制實(shí)現(xiàn)功能性恢復(fù)。臨床觀察顯示，一名接受BEAM-302治療(60 mg)的患者在發(fā)生感染或炎癥時(shí)，體內(nèi)總AAT水平從穩(wěn)態(tài)15.9μM上調(diào)至29.5μM，增幅達(dá)85%，且M-AAT占比維持在95%以上。

Beam計(jì)劃為BEAM-302尋求加速批準(zhǔn)途徑。為了支持未來(lái)的BLA提交，公司預(yù)計(jì)將在正在進(jìn)行的開放標(biāo)簽1/2期試驗(yàn)的擴(kuò)展部分中，額外招募約50名伴有肺部疾病（無(wú)論是否伴有肝臟疾病）的AATD患者。

03 AATD治療新格局正在形成

AATD治療賽道正在變得熱鬧。除了賽諾菲的重組蛋白、Wave的RNA編輯和Beam的堿基編輯，還有更多AATD創(chuàng)新療法值得期待。

臨床階段的AATD治療候選藥物（部分）

圖片來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

Arrowhead和武田制藥（Takeda）的Fazirsiran是一種小干擾RNA（siRNA），通過(guò)沉默α-1抗胰蛋白酶的異常基因，減少肝臟內(nèi)有害蛋白聚積。目前該藥處于3期臨床，有望阻止肝病的發(fā)展，并有可能使肝臟再生和修復(fù)，進(jìn)而減輕肝臟炎癥和纖維化。

再生元與Tessera的TSRA-196是一種一次性體內(nèi)基因療法，直接對(duì)患者體內(nèi)的基因組DNA進(jìn)行精確的“書寫”或修正，旨在將突變的SERPINA1基因一次性、永久性地修復(fù)為正常版本。目前該藥處于1/2期臨床。

我國(guó)上海堯唐生物的體內(nèi)基因編輯療法YOLT-202也已獲得了美國(guó)FDA臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，將開展一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單次給藥擴(kuò)展的2/3期臨床研究，用于評(píng)估其在AATD成年患者中的有效性和安全性。此外，YOLT-202還獲得了FDA孤兒藥資格認(rèn)定（ODD）、再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）認(rèn)定。

04 結(jié)語(yǔ)

AATD是一種單基因致病機(jī)制明確、臨床需求迫切的疾病。在經(jīng)歷了近四十年的創(chuàng)新療法荒漠之后，隨著RNA編輯、堿基編輯等前沿技術(shù)的成熟，這一長(zhǎng)期停滯的領(lǐng)域，也將從過(guò)去的“別無(wú)選擇”，邁向“百花齊放”的新時(shí)代。

參考來(lái)源：
1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/sanofi-and-wave-post-genetic-disease-updates-race-end-fields-40-year-drought
2.https://ir.wavelifesciences.com/news-releases/news-release-details/wave-life-sciences-announces-positive-update-restoraation-2
3.https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2026/2026-05-18-19-30-00-3296985
4.https://investors.beamtx.com/news-releases/news-release-details/beam-therapeutics-presents-recently-reported-topline-clinical

聲明：本內(nèi)容僅用作醫(yī)藥行業(yè)信息傳播，為作者獨(dú)立觀點(diǎn)，不代表藥智網(wǎng)立場(chǎng)。如需轉(zhuǎn)載，請(qǐng)務(wù)必注明文章作者和來(lái)源。