復旦、北理工團隊用強化學習開啟空間組學實驗設計新范式

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在生命科學全面邁入空間組學的今天，科學家們擁有了在細胞甚至亞細胞分辨率下，同時檢測成百上千種 RNA 和蛋白質的能力?？稍谶@項顛覆性技術的背后，卻仍有一個問題需要所有人去頭疼——視場角（FOV）應選在哪。

2026 年 5 月 25 日，復旦和北理工團隊針對在實際操作中，高分辨率的空間組學檢測極其昂貴且耗時的問題，在《Nature Communications》發表了他們的全新突破。

據論文「SOFisher: reinforcement learning-guided experiment designs for spatial omics」所述，他們開發了一款名為SOFisher的強化學習（RL）框架，第一次賦予了空間組學實驗儀器「邊走邊看、智能尋路」的動態進化能力，徹底終結了「盲掃拼圖」的低效歷史。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-73404-6

SOFisher

在實驗開始前，科學家對組織切片的了解極其有限，往往只有一張宏觀的切片輪廓邊界。在無法透視全貌的情況下，AI 憑什么能精準預測下一個最有價值的采樣點在哪里？

SOFisher 的算法能夠成立，建立在團隊提出的兩個硬核生物學假設之上：

1. 非隨機組織假設（Non-randomness Assumption）：生物組織不是雜亂無章的氨基酸和細胞大雜燴，其內部的細胞表型（如細胞類型、基因表達譜）具有高度規律的空間拓撲結構。
2. 地標關聯假設（Association Assumption）：那些科學家苦苦尋找的目標組織地標（TTLs），與周圍微環境中的細胞表型存在強烈的空間因果或伴生關系。

圖 1：SOFisher 的工作流程。

基于這兩點，每一個被檢測過的 FOV 就不再是一個孤立的數據點，而是一個「引路羅盤」。AI 可以通過當前 FOV 里的細胞類型分布，敏銳地洞察到自己當前處于組織的什么生態位，進而推算出地標可能隱藏的方向。

SOFisher 的巧妙之處在于，它在訓練和測試階段實施了完全不同的「信息隔離」。

訓練階段使用包含完整細胞類型和靶標標注的數據，讓模型學習細胞類型與靶標位置之間的關聯；測試階段模型僅依賴當前FOV內可觀測的細胞類型信息，完全不知道靶標的位置，僅根據之前學到的「關聯知識」來導航。

數據模擬實驗

研究團隊首先在真實空間轉錄組數據（小鼠初級運動皮層，64 張切片，約 30 萬個細胞）上進行了模擬驗證。他們假設靶標（TTL）以 20% 的概率出現在特定細胞類型（L45 IT 細胞）周圍，然后讓 SOFisher 盲尋這些模擬靶標。

在 50 步采樣中，SOFisher 捕獲的靶標數量平均比隨機采樣高出約 2-5 倍。達到 10 個靶標所需的步數，SOFisher 比隨機采樣減少了約 60%。

圖 2：帶細胞類型關聯的目標組織標志物的采樣策略。

更令人驚訝的是，SOFisher 展現出了優異的泛化能力：即使是在不同月齡的小鼠大腦切片上測試，用某一月齡數據訓練的模型仍然能有效指導其他月齡切片的采樣。此外，SOFisher對不同FOV尺寸（150、300）也表現出良好的兼容性。

單組學數據定位

SOFisher 最有價值的部分，是在真實的阿爾茨海默?。ˋD）數據集上。

利用預先訓練好的 SOFisher 策略，科學家現在只需要進行極其廉價的空間單組學（只測細胞類型），并在極其有限的幾個小 FOVs 上運行。SOFisher 就像一個神奇的向導，總能精準地踩在 Aβ 斑塊和神經纖維纏結（p-tau）交織的關鍵生態位上。

僅靠這一小部分由 AI 引導的單組學視野，科學家成功復現了此前必須靠大面積多組學掃描才能揭示的 AD 關鍵致病細胞亞型和基因程序。

圖 3：阿爾茨海默病中 P-tau 的采樣策略。

為了進一步壓榨算法的極限，團隊還推出了 SOFisherWR（帶重啟機制的 SOFisher）變體，將獎勵函數從單一細胞表型擴展到復雜的空間多模式基因表達梯度。當面對結直腸癌等具有極高異質性、目標區域斷斷續續的復雜不連續組織時，AI 能夠自動觸發「重啟探索」機制，確保不漏掉任何一個孤立的腫瘤核心區。

科學直覺揭示未來

經研究團隊證明，用 SOFisher 指導采樣的單組學數據（僅空間轉錄組），在分析阿爾茨海默病與野生型小鼠的差異時，其揭示的生物學洞察甚至優于用全切片多組學數據的傳統方法。

但 SOFisher 的潛力還遠不止于此，它實際上代表了一種全新的具身智能在生物學儀器上的落地范式。

在未來，頂尖的生物學顯微鏡或測序儀將不再是只聽從死指令進行機械掃描的工具，而是搭載了諸如 SOFisher 這樣擁有「科學直覺」的大腦。它們在碰觸到細胞樣本的第一秒起，就在動態思考、尋找、挖掘那些隱藏在微觀錯綜復雜世界里的終極答案。