超越性別決定：Y染色體在男性癌癥中的作用

引言

男性Y染色體擁有獨特的進(jìn)化歷史和基因組結(jié)構(gòu)。它經(jīng)歷了廣泛的分化和調(diào)控重塑，形成了一條既緊湊又結(jié)構(gòu)復(fù)雜的染色體。其序列富含回文重復(fù)和擴增子區(qū)域，這促進(jìn)了基因轉(zhuǎn)換，但也使Y染色體易于發(fā)生結(jié)構(gòu)重排和不穩(wěn)定。其近一半的內(nèi)容由重復(fù)元件組成，反映了其獨特的基因組景觀。

Y染色體雖然比X染色體小，但仍保留了男性發(fā)育所需的關(guān)鍵編碼和非編碼元件。其中包括決定睪丸分化的性別決定區(qū)Y（SRY）和生殖細(xì)胞成熟所需的無精子癥因子（AZF）基因簇。除了生殖功能，Y連鎖基因還調(diào)控轉(zhuǎn)錄、染色質(zhì)重塑和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響涉及免疫調(diào)節(jié)、應(yīng)激反應(yīng)和雄激素受體（AR）信號傳導(dǎo)的分子網(wǎng)絡(luò)。顯然，Y染色體是決定性別的重要因素，對健康具有廣泛影響。

Y染色體的結(jié)構(gòu)畸變，最顯著的是造血細(xì)胞中的Y染色體丟失（LOY）。LOY是男性造血細(xì)胞中最常見的體細(xì)胞基因組改變，影響超過70歲男性的40%以上。此外，LOY已在多種其他組織中被檢測到，具有潛在不同或未知的臨床意義。LOY的機制是多因素的，在造血細(xì)胞中包括染色體分離錯誤和年齡相關(guān)的基因組不穩(wěn)定性。盡管衰老是最重要的風(fēng)險因素，但環(huán)境暴露（尤其是吸煙）、其他致癌物以及感染性寄生蟲（如引起血吸蟲病的埃及血吸蟲）也與血液和膀胱癌中LOY發(fā)生率增加相關(guān)。Y染色體的結(jié)構(gòu)脆弱性，由于其重復(fù)內(nèi)容和著絲粒區(qū)域較弱，使其易于發(fā)生有絲分裂錯誤和微核形成。隨著時間的推移，克隆造血和選擇性生長優(yōu)勢（如增殖增加和免疫逃逸）可導(dǎo)致LOY細(xì)胞的富集。遺傳不穩(wěn)定性可能驅(qū)動LOY，也可能是LOY的結(jié)果。此外，全基因組關(guān)聯(lián)研究已發(fā)現(xiàn)與血液中LOY風(fēng)險增加相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（SNP），提示存在遺傳成分。男性通常疾病負(fù)擔(dān)更重，預(yù)期壽命比女性短約5年，LOY可能是其中的一個促成因素。

LOY在癌癥中的患病率在不同腫瘤類型間差異顯著。值得注意的是，LOY在腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞中的影響是復(fù)雜的，并非普遍有害。一些研究表明，在某些腫瘤類型中LOY具有背景依賴性甚至有益的關(guān)聯(lián)，表明LOY通過不同途徑影響腫瘤生物學(xué)。

一、LOY作為癌癥的驅(qū)動因素與伴隨因素

盡管大規(guī)模生物信息學(xué)研究揭示了造血LOY與癌癥之間的廣泛關(guān)聯(lián)，但功能研究對于驗證因果關(guān)系至關(guān)重要。

1. LOY的分子與細(xì)胞后果

LOY最直接的后果是Y連鎖基因表達(dá)的缺失，包括調(diào)控免疫、轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞分化的基因，以及可能也與癌癥相關(guān)的Y連鎖非編碼元件的消除。此外，LOY誘導(dǎo)廣泛的表觀遺傳重塑，包括常染色體基因表達(dá)的改變和DNA甲基化的重塑。

染色質(zhì)調(diào)控的破壞可能是通過丟失Y連鎖基因如KDM5D和UTY（也稱為KDM6C）介導(dǎo)的，它們編碼組蛋白去甲基酶。UTY屬于KDM6組蛋白去甲基酶家族，UTY表現(xiàn)出弱或沒有催化活性，但它保留了支架和染色質(zhì)結(jié)合能力，通過去甲基化組蛋白H3賴氨酸27三甲基化（H3K27me3）維持其增強子活性；其缺失會破壞組蛋白標(biāo)記的穩(wěn)定性并使增強子沉默，從而放大轉(zhuǎn)錄失調(diào)。KDM5D是一種Y染色體編碼的H3K4me3去甲基酶，通常作為腫瘤抑制因子發(fā)揮作用。其丟失（通常通過LOY）與多種癌癥類型的侵襲性疾病、免疫逃逸、轉(zhuǎn)移、治療耐藥和不良預(yù)后相關(guān)。

除了染色質(zhì)調(diào)控，LOY廣泛損害免疫監(jiān)視，通過影響免疫細(xì)胞分化和功能促進(jìn)腫瘤發(fā)生。LOY是白細(xì)胞中最常見的體細(xì)胞改變，特別是在淋巴和髓系群體中。來自人類和小鼠研究的進(jìn)一步證據(jù)表明，LOY在肝、肺和結(jié)直腸癌中促進(jìn)調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞的免疫抑制表型，在膀胱癌中損害抗原呈遞基因的表達(dá)，并在多種癌癥類型中抑制免疫識別基因，促進(jìn)免疫逃逸。此外，LOY促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中CD4? T和CD8? T細(xì)胞的功能障礙和耗竭。

Y染色體在免疫系統(tǒng)調(diào)控中的功能重要性可能由多個編碼免疫相關(guān)蛋白的Y基因介導(dǎo)。這些包括免疫受體基因，如編碼細(xì)胞因子受體GM-CSF受體α亞基（CSF2RA）和IL-3受體α亞基（IL3RA）的基因，以及表面標(biāo)記CD99。此外，多個其他Y連鎖基因已知會影響癌癥中的免疫調(diào)節(jié)。Kdm5d和Uty的缺失在體內(nèi)促進(jìn)腫瘤生長，至少部分是通過損害抗原呈遞和增強免疫逃逸。DDX3Y在異種移植小鼠模型或人類白血病細(xì)胞系中調(diào)節(jié)細(xì)胞因子信號和T細(xì)胞激活。此外，Y染色體攜帶多個RNA加工和剪接因子，包括DDX3Y和RBMY，以及精子發(fā)生相關(guān)調(diào)節(jié)因子如EIF2S3Y、UTY和ZFY，它們可能通過選擇性剪接調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能。

除了損害免疫監(jiān)視，腫瘤細(xì)胞中的LOY還與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的改變以及泛癌背景下向有氧糖酵解的代謝重編程相關(guān)，這與腫瘤細(xì)胞侵襲性和治療耐藥性相關(guān)。人類腫瘤和小鼠癌癥模型的研究表明，LOY可以激活DNA修復(fù)途徑促進(jìn)生存。轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)還表明，LOY腫瘤細(xì)胞中的雄激素信號通路受到破壞。一個潛在的機制是KDM5D的丟失，它是AR表達(dá)的正調(diào)節(jié)因子。然而，需要功能測定來因果性地將LOY與失調(diào)的AR信號聯(lián)系起來。

造血LOY與系統(tǒng)性激素變化相關(guān)，包括老年男性中性激素結(jié)合球蛋白水平升高和游離睪酮水平降低，提示內(nèi)分泌和表觀遺傳后果。LOY也經(jīng)常與致癌突變（如TP53和CBL）或腫瘤抑制基因（如TET2）突變同時發(fā)生。LOY和TP53突變之間的關(guān)聯(lián)已在多種癌癥類型中報道，包括骨髓增生異常綜合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）。

此外，LOY在癌癥和造血細(xì)胞中對性激素途徑的影響可能是通過丟失Y連鎖調(diào)節(jié)因子、表觀遺傳重編程和免疫微環(huán)境重塑介導(dǎo)的。多個Y基因參與AR調(diào)節(jié)。

2. LOY作為癌癥生物學(xué)的伴隨因素

盡管LOY與癌癥和一系列其他疾病的關(guān)聯(lián)日益增加，LOY可能僅作為伴隨事件，反映疾病相關(guān)因素而非驅(qū)動疾病。造血LOY與健康男性的日歷年齡密切相關(guān)，并且經(jīng)常與其他年齡相關(guān)體細(xì)胞突變（如DNMT3A、TET2或ASXL1突變）或克隆造血特征性突變（如意義未明的克隆造血相關(guān)變異）同時發(fā)生。LOY進(jìn)一步反映了有害的環(huán)境和生活方式暴露，與吸煙、空氣污染、砷、除草劑和有機氯農(nóng)藥呈正相關(guān)。在白細(xì)胞和癌組織中，LOY信號提示基因組不穩(wěn)定性，基于其與整體非整倍性、大型常染色體嵌合事件、基因組不穩(wěn)定性標(biāo)記物增加和DNA修復(fù)標(biāo)記物減少的關(guān)聯(lián)。此外，LOY反映了免疫功能障礙，這是癌癥的關(guān)鍵因素。最后，LOY與慢性炎癥和其他免疫相關(guān)異常（如罕見自身免疫性疾病）以及更易感染嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2相關(guān)。

二、LOY作為生物標(biāo)志物

高通量測序和單細(xì)胞技術(shù)的日益普及提高了我們在單個細(xì)胞和細(xì)胞群體或組織中檢測和量化LOY的能力，從而支持臨床和研究應(yīng)用。

1. 研究與臨床環(huán)境中的LOY檢測

LOY的準(zhǔn)確檢測對于研究和臨床應(yīng)用至關(guān)重要。雖然最初通過核型分析和熒光原位雜交（FISH）識別，但基于DNA的評估現(xiàn)在依賴于高通量平臺，如SNP陣列、液滴數(shù)字PCR、數(shù)字PCR、全外顯子組測序（WES）和全基因組測序（WGS）。LOY通常通過使用專門算法（如MADloy和MoCha）減少Y染色體DNA相對于參考基因座來識別。更新的算法（如MosCoverY）能夠從WES或WGS覆蓋度數(shù)據(jù)中穩(wěn)健估計LOY。然而，LOY檢測的準(zhǔn)確性取決于多種因素，包括研究設(shè)計、參考樣本的選擇、算法、閾值和過濾策略。

2. LOY作為癌癥風(fēng)險和死亡率的預(yù)后標(biāo)志物

LOY日益被視為癌癥風(fēng)險和預(yù)后的獨立生物標(biāo)志物。大型隊列研究已確定造血LOY（在外周血細(xì)胞中檢測到）是老年瑞典男性全因和非血液癌癥死亡率的獨立預(yù)測因子，以及英國男性實體瘤風(fēng)險的獨立預(yù)測因子。造血LOY進(jìn)一步與結(jié)直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌和睪丸生殖細(xì)胞腫瘤以及白血病（包括AML和髓系腫瘤，特別是MDS）的發(fā)病率增加相關(guān)，并與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生存期降低相關(guān)。骨髓中的LOY作為急性白血病的克隆標(biāo)記，通常在AML和慢性髓系白血病中提示更具侵襲性的病程。

擴展這些發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中的LOY是多種癌癥類型不良預(yù)后的獨立標(biāo)志物，包括食管腺癌、葡萄膜黑色素瘤、前列腺腺癌、間皮瘤、膀胱癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和肺癌。使用WES數(shù)據(jù)的泛癌分析進(jìn)一步證實LOY是不良結(jié)局的預(yù)測因子。跨17種上皮癌類型的單細(xì)胞RNA測序顯示，CD4? T細(xì)胞、CD8? T細(xì)胞或上皮細(xì)胞中的LOY與生存期降低相關(guān)，當(dāng)LOY存在于所有三個區(qū)室時觀察到最差的預(yù)后。轉(zhuǎn)錄組研究還將LOY與12種腫瘤類型的癌癥風(fēng)險升高聯(lián)系起來。

有趣的是，LOY也可能產(chǎn)生保護(hù)作用。造血LOY與視網(wǎng)膜疾病和原發(fā)性高血壓風(fēng)險降低以及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎延遲發(fā)作相關(guān)。在癌癥中，腫瘤LOY與腎細(xì)胞癌和肺癌（中國隊列）的改善結(jié)局相關(guān)。矛盾的是，LOY也可能預(yù)測對特定療法（尤其是免疫治療）的良好反應(yīng)，凸顯了這種潛在生物標(biāo)志物的背景依賴性。

3. LOY作為生物標(biāo)志物的優(yōu)勢與局限性

LOY可能作為疾病風(fēng)險的生物標(biāo)志物，同時也可能發(fā)揮直接的病理生理效應(yīng)，但這些作用的相對貢獻(xiàn)仍有爭議。現(xiàn)有證據(jù)支持造血LOY作為一種廉價、敏感的生物標(biāo)志物，能夠在男性中實現(xiàn)快速檢測和風(fēng)險評估。其與年齡、生活方式、基因組不穩(wěn)定性的關(guān)聯(lián)，以及與疾病風(fēng)險、克隆性質(zhì)的強烈聯(lián)系，使得LOY作為早期診斷和監(jiān)測工具特別有價值，尤其是在癌癥中。

盡管有這些有希望的發(fā)現(xiàn)，但當(dāng)前知識受到人群多樣性缺乏的限制。大多數(shù)LOY研究集中在歐洲血統(tǒng)個體（94%），其他種族代表性不足。歐洲LOY風(fēng)險等位基因不能很好地預(yù)測非歐洲人群的LOY。此外，LOY與疾病的關(guān)聯(lián)因種族而異。LOY在歐洲隊列中增加肺癌風(fēng)險，但在中國隊列中降低風(fēng)險，同時增加歐洲隊列中的前列腺癌風(fēng)險，但在東亞隊列中不增加。在一項對106名非洲和57名歐洲前列腺癌病例的研究中，非洲男性顯示出更高的致瘤性Y事件發(fā)生率，包括KDM5D、PCDH11Y和RBMY的體細(xì)胞丟失，而歐洲男性更常攜帶罕見的種系Y變異。

除了血統(tǒng)，臨床轉(zhuǎn)化還需要定義預(yù)測疾病結(jié)局的LOY定量閾值。例如，在一項研究中，PBMCs中35%的LOY閾值被用于預(yù)測總體死亡率和癌癥特異性死亡率增加。在白血病中，只有骨髓中的完全LOY與更高的MDS風(fēng)險相關(guān)，而其他研究使用骨髓中≥75%或CD34?血細(xì)胞中21.5%作為閾值。預(yù)后重要性可能因細(xì)胞類型而異，大多數(shù)研究缺乏LOY水平與癌癥風(fēng)險或侵襲性之間的明確相關(guān)性。

-04-
結(jié)語

LOY是一種復(fù)雜且多方面的事件，對人類健康，特別是在癌癥背景下，具有相當(dāng)大的影響。盡管許多研究仍處于早期階段，但越來越多的證據(jù)表明LOY可能影響癌癥的發(fā)生和發(fā)展。然而，LOY是否代表癌癥中自發(fā)的原發(fā)性起始事件仍不清楚，需要進(jìn)一步的實驗驗證。LOY的高患病率和致病潛力引發(fā)了關(guān)于其預(yù)防的重要問題。目前的假設(shè)表明，環(huán)境和行為改變（例如戒煙）可以降低風(fēng)險。隨著我們對LOY理解的加深，它可能成為癌癥風(fēng)險和預(yù)后以及精準(zhǔn)治療（包括免疫治療反應(yīng)和治療選擇）的寶貴生物標(biāo)志物。總之，未來的研究需要探索LOY可能驅(qū)動癌癥的確切機制，并開發(fā)LOY評估作為一般健康風(fēng)險和治療選擇的精確臨床生物標(biāo)志物。

參考資料：

Beyond sex determination: the Y chromosome in male cancers. Nat Rev Cancer. 2026 May 21.

以上直播課和PPT均可在知識星球中免費下載，掃描下方二維碼加入“小藥說藥知識文庫”的知識星球

公眾號已建立“小藥說藥專業(yè)交流群”微信行業(yè)交流群以及讀者交流群，掃描下方小編二維碼加入，入行業(yè)群請主動告知姓名、工作單位和職務(wù)。