可克服復(fù)雜耐藥機(jī)制! 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院等單位合作發(fā)文：有前景的黑色素瘤治療策略

近日，天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Genome-Wide CRISPR Screen Identifies a microRNA Orchestrating Pleiotropic Resistance to Targeted Therapy and T Cell Immunity in Melanoma”，本研究中，研究人員假設(shè)，（miRNA）的缺失可能增強(qiáng)黑色素瘤對(duì)靶向藥物和CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的耐藥性。通過(guò)整合全基因組miRNA CRISPR敲除篩選、細(xì)胞模型、縱向臨床樣本以及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，研究人員鑒定出miR-18a是黑色素瘤多效性耐藥的關(guān)鍵上游調(diào)控因子。研究顯示，miR-18a缺失通過(guò)兩種不同的機(jī)制驅(qū)動(dòng)耐藥：在MAPK抑制期間解除AJUBA調(diào)控的Hippo信號(hào)通路的抑制，并增強(qiáng)THBS1–CD47相互作用，從而破壞腫瘤細(xì)胞與CD8+ T細(xì)胞之間的免疫突觸。此外，hnRNP A1在調(diào)節(jié)miR-18a表達(dá)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，進(jìn)而介導(dǎo)交叉耐藥。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向非編碼RNA的脆弱性可能是一種有前景的治療策略，有助于克服復(fù)雜的耐藥機(jī)制并改善黑色素瘤的臨床療效。

黑色素瘤靶向與免疫治療交叉耐藥：上游分子機(jī)制的關(guān)鍵知識(shí)空白

01

目前，黑色素瘤治療面臨嚴(yán)峻的臨床挑戰(zhàn)，主要原因是患者對(duì)BRAF/MEK靶向療法以及CTLA-4/PD-1/PD-L1免疫療法產(chǎn)生耐藥性。盡管序貫治療和聯(lián)合治療可能延緩或克服耐藥，但初始治療后復(fù)發(fā)的患者往往對(duì)后續(xù)治療反應(yīng)減弱，常導(dǎo)致不可逆的疾病進(jìn)展和死亡。此外，腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性和克隆演化不僅可能導(dǎo)致對(duì)現(xiàn)有療法的耐藥，也可能使未來(lái)干預(yù)措施失效，從而增加了治療決策的復(fù)雜性。關(guān)于這種交叉耐藥背后的分子機(jī)制，尤其是位于已知通路上游的機(jī)制，仍存在關(guān)鍵的知識(shí)空白。

hnRNP A1 是 miR-18a 介導(dǎo)的多效性耐藥的上游調(diào)節(jié)因子

02

對(duì)接受靶向治療的61例黑色素瘤患者的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析顯示，在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）較高的患者群體中，HNRNPA1的表達(dá)水平與pre-miR-18a-5p評(píng)分呈正相關(guān)。同樣，在接受免疫治療的59例黑色素瘤患者中，總生存期（OS）較高的患者群體中，HNRNPA1的表達(dá)水平也與pre-miR-18a-5p評(píng)分呈正相關(guān)。為進(jìn)一步驗(yàn)證靶向治療或免疫治療黑色素瘤患者中hnRNP A1與miR-18a表達(dá)水平之間的關(guān)系，研究人員回顧性收集了2019年至2023年間天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院治療的黑色素瘤患者的福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）手術(shù)組織標(biāo)本及臨床結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)。研究人員分析了接受BRAFi/MEKi或免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療的53例患者的樣本，分別通過(guò)組織芯片免疫組化（IHC）和顯色原位雜交（CISH）檢測(cè)hnRNP A1蛋白水平和miR-18a的表達(dá)。根據(jù)IHC測(cè)定的hnRNP A1表達(dá)水平，將患者樣本分為不同亞組。研究人員觀察到，在接受靶向治療和免疫治療的患者中，較高的hnRNP A1表達(dá)與miR-18a水平升高相關(guān)（P = 6.1 × 10?13）。這些發(fā)現(xiàn)共同表明，hnRNP A1在調(diào)控黑色素瘤中的miR-18a及其相關(guān)的耐藥通路中發(fā)揮著不可或缺的作用，凸顯了其作為BRAF突變型黑色素瘤治療反應(yīng)的重要生物標(biāo)志物以及克服治療耐藥性的潛在治療靶點(diǎn)的價(jià)值。

hnRNP A1在黑色素瘤模型和臨床隊(duì)列中對(duì)miR-18a的調(diào)控

結(jié)論

03

總之，本研究揭示了miR-18a在黑色素瘤中協(xié)調(diào)跨越多個(gè)時(shí)間階段和耐藥背景的多性向耐藥機(jī)制的關(guān)鍵作用。展望未來(lái)，開(kāi)發(fā)靶向遞送系統(tǒng)以調(diào)節(jié)腫瘤中miR-18a的表達(dá)，將是治療干預(yù)的一個(gè)極具前景的方向。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202515158

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