調(diào)節(jié)腸道炎癥！山東第二醫(yī)科大學(xué)/西交利物浦大學(xué)合作發(fā)文：有前景的炎癥性腸病治療靶點(diǎn)

6月1日，山東第二醫(yī)科大學(xué)/西交利物浦大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“PRMT1-Mediated LDHA Methylation Drives STAT3 Lactylation to Orchestrate Intestinal Inflammation and Tumorigenesis”，本研究發(fā)現(xiàn)了一條依賴巨噬細(xì)胞的（SAM）-（PRMT1）-（LDHA）-乳酸軸，該軸通過調(diào)控STAT3來(lái)控制腸道炎癥。具體而言，SAM可促進(jìn)巨噬細(xì)胞中STAT3的Y705位磷酸化，并上調(diào)抗炎因子白細(xì)胞介素-10的表達(dá)。此外，在髓系細(xì)胞中遺傳性敲除PRMT1不僅會(huì)損害STAT3的活化，還會(huì)加重結(jié)腸炎并促進(jìn)炎癥相關(guān)腫瘤的發(fā)生。重要的是，通過特異性抑制K709位的修飾可有效阻斷STAT3的活化，進(jìn)而顯著抑制結(jié)腸炎的進(jìn)展。總體而言，本研究揭示了STAT3的乳酸化是一種新的翻譯后修飾，可將蛋氨酸代謝與糖酵解通量整合起來(lái)以調(diào)控腸道炎癥，凸顯了免疫代謝在結(jié)腸炎癥中的關(guān)鍵作用。

STAT3在炎癥性腸病中的雙重角色：發(fā)病機(jī)制與治療靶點(diǎn)

01

炎癥性腸病（IBD），包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD），是一種慢性炎癥性疾病，與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與激活轉(zhuǎn)錄因子3（STAT3）在IBD發(fā)病機(jī)制中起核心作用，STAT3基因的遺傳變異與易感性升高有關(guān)。髓系來(lái)源的STAT3在實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎中表現(xiàn)出顯著的抗炎特性，凸顯了其治療潛力。此外，STAT3對(duì)腸道上皮細(xì)胞的存活和增殖至關(guān)重要，而這些細(xì)胞對(duì)于維持腸道穩(wěn)態(tài)具有關(guān)鍵作用。理解STAT3與IBD之間的相互作用，對(duì)于開發(fā)靶向治療策略以管理IBD至關(guān)重要。

使用合成肽阻斷STAT3 K709乳酰化加重DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎

02

鑒于PRMT1介導(dǎo)的STAT3 K709乳酰化增強(qiáng)在STAT3活化中的關(guān)鍵作用，研究人員研究了STAT3 K709乳酰化在DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中的功能意義。研究人員合成了包含第702–714位氨基酸的STAT3肽段；此外還設(shè)計(jì)了一種序列隨機(jī)但氨基酸組成相同的TAT-亂序肽。結(jié)果顯示，與乳酰化肽相比，未乳酰化肽對(duì)K709乳酰化的抑制效果更顯著，而亂序肽則無(wú)明顯抑制作用。從機(jī)制上看，未乳酰化肽作為競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可與內(nèi)源性STAT3競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合乳酰轉(zhuǎn)移酶，從而減少天然STAT3的K709乳酰化水平，進(jìn)而抑制Y705磷酸化及下游IL-10的產(chǎn)生。而乳酰化肽由于自身已被修飾，無(wú)法作為酶的底物，因此不能抑制內(nèi)源性STAT3的乳酰化過程。此外，與乳酰化和隨機(jī)化對(duì)照肽相比，該非乳酰化肽在LPS刺激下顯著降低了STAT3的磷酸化以及IL-10在轉(zhuǎn)錄和蛋白水平上的產(chǎn)生。這些結(jié)果共同表明，非乳酰化肽對(duì)STAT3的活化具有強(qiáng)烈的抑制作用。

阻斷STAT3的K709位乳酸化會(huì)加重DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎

結(jié)論

03

總之，研究人員揭示了一條代謝-轉(zhuǎn)錄調(diào)控通路：S-腺苷甲硫氨酸（SAM）促進(jìn)PRMT1介導(dǎo)的LDHA激活，乳酸生成增加進(jìn)而驅(qū)動(dòng)STAT3 K709位點(diǎn)的乳酰化和磷酸化，最終增強(qiáng)IL-10的轉(zhuǎn)錄。該通路為炎癥性腸病提供了潛在的治療靶點(diǎn)。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516577

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