重磅綜述！華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院程翔/夏霓團隊系統闡述調控性T細胞在癌癥和炎癥性疾病中扮演截然相反的角色

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在人體復雜的免疫系統中，存在著一類具有“雙重人格”的關鍵細胞：調控性T細胞（Tregs）。它們本是維護機體和平的免疫警察，但在特定環境下卻可能叛變，成為助長疾病的有害力量。近日，華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院程翔/夏霓團隊在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發表一篇題為“Regulatory T cells in cancer and inflammation”的重磅綜述：系統闡述了Treg細胞在癌癥和炎癥性疾病中扮演的截然相反的角色，并指出了通過精準操控其“穩定性”來治療疾病的全新策略，為下一代免疫療法指明了方向。

自身免疫性疾病中Treg的失調

“雙面”Treg：疾病語境決定善惡

tTreg與pTreg的分化

文章指出，Treg細胞的核心功能是抑制過度免疫反應，維持自身耐受，防止自身免疫病。然而，其作用高度依賴于疾病微環境。

• 在癌癥中：化身“幫兇”，促進免疫逃逸。在腫瘤微環境內，Treg細胞大量浸潤并成為優勢免疫細胞。它們通過多種機制強力壓制抗腫瘤免疫反應，例如高表達CTLA-4、PD-1等“剎車”蛋白，消耗關鍵細胞因子IL-2，分泌免疫抑制性細胞因子（如IL-10、TGF-β、IL-35），以及通過CD39/CD73途徑產生具有免疫抑制作用的腺苷。這些活動幫助腫瘤細胞逃脫免疫系統的監視和清除，與患者不良預后及多種療法療效不佳相關。

• 在炎癥性疾病中：履行“警察”天職，但可能“失能”。在類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、多發性硬化癥等自身免疫及慢性炎癥疾病中，功能健全的Treg細胞對于抑制異常免疫激活、緩解組織損傷至關重要。然而，當Treg細胞出現數量減少、功能缺陷或表型不穩定時，就會導致炎癥失控和疾病慢性化。例如，在炎癥性腸病患者腸道中，Treg細胞可能獲得促炎特征；在動脈粥樣硬化斑塊內，保護性Treg會轉化為功能受損的Th1樣Treg。

Treg功能的分子基礎

治療新靶點：精準調控Treg的“穩定性”

TME中Treg積聚的機制

文章指出，簡單地清除或增強Treg細胞可能帶來嚴重副作用。因此，當前研究的核心已轉向利用Treg細胞的“不穩定性與可塑性”。

1、對抗癌癥：設法“瓦解”腫瘤內的Treg。目標是破壞腫瘤微環境中Treg的功能和表型穩定性，使其“失能”或轉化為其他細胞類型，從而解除其對免疫系統的抑制。

策略包括：

• 靶向代謝：腫瘤Treg依賴氧化磷酸化和脂肪酸氧化。抑制其關鍵代謝酶或利用腫瘤高乳酸環境的特點進行干預，可破壞其穩定性。

• 靶向關鍵信號分子：如使用抗CTLA-4抗體（通過ADCC效應清除Treg）、抗CCR4/CCR8抗體（阻斷Treg向腫瘤募集）、或靶向Treg特有的轉錄因子Foxp3的調控網絡（如去泛素化酶USP7、USP22）。

• 聯合常規療法：放療、化療和手術會影響Treg的數量和功能，與Treg靶向療法結合可能改善療效。

TME中Treg穩定性的機制

2、平息炎癥：努力“維穩”和修復Treg功能。目標是增強炎癥部位Treg的免疫抑制功能，恢復免疫耐受。策略包括：

• 低劑量IL-2療法：IL-2是Treg存活和功能的關鍵細胞因子，低劑量給藥可選擇性擴增Treg。

• 調節腸道菌群與飲食：短鏈脂肪酸等菌群代謝物能促進Treg生成。避免高鹽、高脂飲食也有助于維持Treg穩定。

• 過繼性Treg細胞療法：體外擴增患者自身的功能性Treg并回輸，已在1型糖尿病等疾病的臨床試驗中探索。

Treg對多種癌癥療法的響應及其對療效的影響

未來展望：邁向“語境相關”的精準免疫治療

文章強調，對Treg細胞的理解必須基于具體的疾病背景。未來的治療策略將不再是簡單地“增多”或“減少”Treg，而是對其進行“精準調控”：在腫瘤中誘導其失穩，在炎癥中保障其穩定。隨著單細胞測序、多組學等技術的深入應用，科學家將能更精細地描繪不同疾病狀態下Treg的異質性圖譜，從而開發出更安全、更有效的“語境相關”型Treg靶向療法，為癌癥和眾多慢性炎癥性疾病患者帶來新的希望。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02584-w

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