細胞報告·物理科學：復雜發育斑圖的力學-信號協同優化機制

圖1. 以秀麗隱桿線蟲胚胎發育為例的生物觀測與物理重構

導語

多細胞生物如何從一個受精卵精準發育出復雜生命體，一直是發育生物學的核心問題。北京大學研究團隊通過結合生物實驗與物理建模，首次系統重建秀麗隱桿線蟲早期胚胎的單細胞力學架構，揭示細胞力學與Wnt、Notch等信號通路如何協同塑造細胞命運分化，并發現自然進化形成的發育程序能夠高效利用細胞連接關系，在復雜環境擾動下依然保持高度魯棒性，為理解自然發育規律和設計合成發育系統提供了全新理論框架。

關鍵詞：秀麗隱桿線蟲、胚胎發育、細胞分化、細胞連接組、多相場模型、細胞力學、Wnt信號、Notch信號、發育斑圖、合成生物學

PKUCQB（公眾號）丨來源

論文題目：Efficient co-programming of intercellular mechanics and signaling for complex developmental patterns 論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrp.2026.103344] 發表時間：2026年6月17日 論文來源：Cell Reports Physical Science

多細胞生物如何從受精卵通過增殖、分化，在時空間中精確產生豐富多樣的細胞類型，是一個發育生物學和生物物理的基礎問題。

近日，北京大學湯超實驗室和張磊實驗室在Cell Reports Physical Science發表文章Efficient co-programming of intercellular mechanics and signaling for complex developmental patterns，系統結合生物實驗與物理計算，建立起秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans，C. elegans）早期胚胎發育的單細胞形態力學架構，解析細胞力學、信號轉導協同推動細胞類型分化、實現復雜發育斑圖的耦合機制（圖1）。

一、線蟲發育中細胞類型的密集分化過程

線蟲能形成皮膚、肌肉、咽喉、神經、腸道等眾多組織器官，且擁有單細胞級別的分化精度，因此成為過去半個世紀內發育生物學界最為廣泛使用的模式生物之一。雖然許多負責細胞分化的分子機制（特別是執行胞間通訊的Wnt和Notch信號）已經被發現，但線蟲如何在時空間內對分子機制進行規劃、實現增殖細胞群密集且精確的分化，依然缺乏系統的認識（圖2）。

圖2. 線蟲發育的細胞類型分化、組織器官形成。

二、線蟲胚胎發育的保守細胞連接組

研究團隊重點關注橫跨1-2-3-4-6-7-8-12細胞期內的三次重要信號程序（即第1次Notch信號、Wnt信號、第2次Notch信號），利用前期發表的17個線蟲胚胎的定量數據統計出保守細胞連接組（圖3）。

圖3. 線蟲胚胎發育中保守的細胞連接組。

三、基于多相場模型的力學架構推斷與重建

為了搭建用于大規模虛擬實驗的數字胚胎，研究團隊應用多相場模型模擬細胞分裂、形狀、位置、尺寸、張力、黏性等生物物理細節，通過搜尋、推斷力學關系重建起直至12細胞期的單細胞形態以及保守細胞連接組（圖4）。

圖4. 基于多相場模型的力學架構推斷與重建。

四、自然進化的信號程序充分利用細胞連接組信息

假設任意兩個類型的細胞之間可以編碼信號，則基于鄰居關系的連接組信息將直接決定一個信號能否成功產生一個新的細胞類型。簡單地說，如果一個類型的細胞內，只有一些細胞與信號源接觸（存在連接）而另一細胞不與信號源接觸，則兩部分將可能分化為不同細胞類型。研究團隊對1-12細胞期內所有可能的信號程序進行理論窮舉，發現存在近2百萬組解，只有約3百組解能完全避免無效信號（圖5）。在這些解里，過半細胞連接從來不被使用（即完全不具備承擔信號轉導、細胞分化功能，比如2細胞期AB-P1，3細胞期ABp-P1，4細胞期ABp-EMS，6細胞期ABpr-EMS，7細胞期ABpr-E，8細胞期C-P3、12細胞期ABala-ABalp）；相反，~12%細胞連接使用頻率高于1/3（即特別具備承擔信號轉導、細胞分化功能，比如現實中被使用的4細胞期ABp-P2, 7細胞期E-P2, 12細胞期ABalp-MS/ABara-MS）。因此，現實信號程序巧妙地充分利用了細胞連接組信息。

圖5. 產生不同細胞類型數目的信號程序案例。

五、自然進化的信號程序

對細胞分裂時間、運動噪聲、黏性改變具備魯棒性

過去實驗與計算研究表明，如果細胞分裂時間被推遲，細胞可能發生過度運動，從而破壞原計劃的位置和連接組。為探究該破壞是否影響后續信號程序，研究團隊在多相場模型中延長細胞分裂時間，發現雖然細胞位置和連接組發生許多變化，但服務于信號轉導、細胞分化的局域連接關系并未變化，說明該連接關系很魯棒（圖6）。

圖6. 自然進化的信號程序對細胞分裂時間延長具備魯棒性。

進一步，研究團隊在多相場模型中持續引入細胞運動和黏性干擾，發現雖然細胞位置和連接組發生許多變化，但服務于信號轉導、細胞分化的局域連接關系并未變化，說明該連接關系依然很魯棒（圖7）。比如，在100組獨立模擬中，ABalp-MS/ABara-MS連接保守度高達99%，而其姐妹連接ABalp-MS/ABara-MS保守度為0%。

圖7. 自然進化的信號程序對細胞運動噪聲、黏性改變具備魯棒性。

六、魯棒的局域連接關系

取決于細胞分裂方向與前期胚胎結構

過去已有實驗研究表明，細胞分裂方向受胞間信號等分子機制調控。為了探究其是否支持后續信號程序，研究團隊在多相場模型中模擬阻斷Wnt信號調控后的細胞分裂方向，發現細胞位置和連接組發生許多變化，且服務于信號轉導、細胞分化的局域連接關系也一并變化，說明細胞分裂方向及其決定的初始胚胎結構將持續影響未來承擔信號轉導、細胞分化的細胞連接（圖8）。

圖8. 魯棒的局域連接關系取決于前期的細胞分裂方向與初始胚胎結構。

七、自然和合成語境下的信號程序自主進化

理解細胞如何執行信號程序以實現通訊和分化，既是自然發育也是合成發育的重要問題。在自然系統中，基于已知目標細胞類型反推背后可能的信號程序，能夠指引尋找未知分子機制，而相同的過程則可以在合成系統中指引信號程序的工程設計。為了證明其可行性，研究團隊將線蟲胚胎與基于細胞類型-黏性共分化的synNotch細胞球以細胞類型數目為目標進行信號程序的自主進化，成功設計具備不同斑圖復雜度的魯棒程序（圖9）。該框架未來可以被用于自然信號推斷與合成信號設計。

圖9. 自然（以線蟲胚胎為例）與合成（以synNotch細胞球為例）發育的信號程序自主進化。

北京大學定量生物學中心/生命科學聯合中心湯超教授、北京大學北京國際數學研究中心/數學科學學院/定量生物學中心/國際機器學習研究中心/張磊教授為文章的共同通訊作者；北京大學博士生關國業（現哈佛醫學院/丹娜法伯癌癥研究院博士后）、四川大學本科生張千里（現北京大學生命科學聯合中心博士生）、北京大學博士生匡翔宇（現加州大學爾灣分校博士后）為文章的共同第一作者。

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