中藥復方抗抑郁1區！南京中醫藥大學揭示黃連溫丹通過腸-腦軸相關PPAR-α/allo通路改善抑郁癥

【寫在前面】：本期推薦的是由南京中醫藥大學綜合醫學院、江蘇省中藥資源產業化協同創新中心-國家和地方中藥資源產業與配方協同工程中心等研究團隊合作近期發表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示黃連溫丹通過腸-腦軸相關PPAR-α/allo通路改善抑郁癥。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Huanglian Wendan ameliorates depression via gut-brain axis-related PPAR-α/allo pathways

背景

黃連溫膽湯（HLWD）傳統上用于治療以失眠、易怒和消化系統紊亂等癥狀為特征的綜合征。它在解決痰熱引起的精神和情緒障礙方面的歷史應用為研究其通過腸腦軸緩解抑郁癥狀的潛在機制提供了文化和臨床基礎。

目的

探討HLWD改善抑郁癥的潛在治療機制。

方法

使用SPT、TST、OFT和SIT評估行為結果。通過測量樹突長度和神經元交叉點來評估神經發生。使用ELISA測定異孕烷酮水平。通過WB分析海馬中的炎癥信號通路（TLR4、MyD88、NF-κB）和細胞因子（IL-1β、TNF-α、IL-10、IL-4）。通過免疫熒光和組織學檢查進一步驗證了腸屏障的完整性。最后，GW6471用于研究PPAR-α是否介導HLWD的作用。

結果

UPLC分析鑒定出42種成分，主要包括黃酮類、生物堿和香豆素。行為分析表明，HLWD能有效改善小鼠的抑郁樣行為。從機制上講，HLWD提高了DCX陽性神經發生標志物的水平，抑制了小膠質細胞的活化，保護了腸粘膜屏障，并減少了結腸和海馬的炎癥反應。RNA-seq結果表明結腸中PPAR信號通路富集。與這一發現一致，HLWD顯著上調了結腸中PPAR-α的蛋白質和mRNA水平。同時，它通過外周循環增加了海馬中同種異孕烷酮的濃度。值得注意的是，PPAR-α拮抗劑GW6471的給藥逆轉了這些神經保護作用和相關的蛋白質變化，從而強調了PPAR-α在HLWD治療機制中的關鍵作用。

結論

HLWD可升高結腸中PPAR-α和異孕烷酮的水平，進而通過外周循環影響海馬中異孕烷醇酮的水平。這個過程可以增強神經功能，緩解抑郁癥狀。

圖文摘要

【前言】

在我們的社會中，精神障礙的患病率正以驚人的速度增長。重度抑郁癥（MDD）是一種多方面的疾病，不能僅通過任何特定的生物或環境途徑來理解。MDD、炎癥和肥胖是相互關聯的現象，在惡性循環中相互延續。這種關系得到了涉及神經內分泌因子改變、神經免疫反應和腸腦軸的機制的支持，這些機制共同影響對情緒調節至關重要的神經元回路。腸腦軸的動態相互作用涉及外周血和腸道的系統性變化。然而，我們目前的理解仍然不足。

黃連溫膽湯（HLWD）是一種中藥，最早記載于清代陸廷珍的《六因條辨》中。它主要用于治療潮濕和抑郁障礙，平靜心靈，緩解刺激。HLWD在治療各種全身性疾病方面取得了令人滿意的結果，包括影響消化、精神和神經系統的疾病。臨床研究發現，HLWD對抑郁癥具有良好的治療效果，可作為抑郁癥的替代治療選擇。然而，其治療機制尚未得到深入研究。

在我們的初步研究中，我們確定了過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPAR-α）信號通路是與HLWD相關的潛在潛在機制。PPAR-α是一種受表觀遺傳改變調節的核受體，在控制代謝紊亂、炎癥反應和行為調節等多種病理生理過程中起著關鍵作用。情緒障礙、肥胖和慢性炎癥表現出相互關聯的病理學，可能與抗炎神經官能體異孕烷酮的血清水平降低有關，該物質通常被稱為“內源性鎮靜劑”，PPAR-α功能差。在暴露于慢性應激后表現出焦慮和抑郁樣表型的動物中，PPAR激活已被證明可以使PPAR-α表達的下調和異孕烷酮水平的降低正常化，從而改善抑郁樣行為和恐懼反應。PPAR-α和異孕烷酮在結腸中大量存在，它們在外周免疫細胞、神經元和神經膠質細胞中的抗炎活性是通過抑制TLR4-NF-κB信號級聯來介導的。因此，我們推測HLWD可能增強結腸中PPAR-α和異孕烷酮的表達以發揮其作用。

近年來，神經甾體合成減少已被廣泛探索為焦慮和抑郁障礙的潛在病理機制。值得注意的是，外周循環和腦脊液中異孕烷酮水平的降低一直與抑郁癥和焦慮癥相關的疾病有關。異孕烷酮在情緒調節中的意義及其在抑郁癥和焦慮癥中的治療應用包括增強神經發生、髓鞘形成和神經保護。神經活性類固醇變構孕烷酮作為GABA A型受體（GABAAR）的內源性正變構調節劑，已被證明能夠抑制MyD88信號激活。這種抑制是通過破壞TLR-MyD88復合物的形成而發生的，而同種異孕烷酮水平的降低與炎癥介質募集失調有關。其生物合成途徑的表達減少與情緒障礙的發作和進展有關，包括抑郁、焦慮和創傷后應激障礙（PTSD）。臨床上，四氫孕烷酮的靜脈制劑布雷克龍已獲得治療產后抑郁癥（PPD）的臨床批準。此外，傳統的抗抑郁藥，如選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs），已被證明可以逆轉異孕烷酮水平的下降。此外，參與異丙腎上腺素合成和異丙腎上腺素衍生化限速步驟的易位蛋白已被確定為抗抑郁治療的一個有前景的新方向。

【結果部分】略

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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