愈乳菁談 | HR+乳腺癌PAM通路抑制劑不良反應(yīng)管理：從認(rèn)知到實(shí)踐

*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

規(guī)范管理PAM通路抑制劑的不良反應(yīng)，讓精準(zhǔn)治療從“可用”到“安心優(yōu)選”，保障治療連續(xù)性與安全性，守住患者生存獲益。

PAM通路在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮核心作用，靶向該通路為患者提供了精準(zhǔn)治療新策略，但其對(duì)正常組織生理功能的抑制也會(huì)帶來一系列不良反應(yīng)，且不同靶點(diǎn)抑制劑的不良反應(yīng)譜存在明顯差異。隨著PAM通路抑制劑在臨床中的應(yīng)用日益廣泛，不良反應(yīng)管理已成為影響治療獲益與患者依從性的關(guān)鍵議題。在此背景下，本期【愈乳菁談】特邀江蘇省人民醫(yī)院殷詠梅教授、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王佳玉教授、江蘇省人民醫(yī)院崔岱教授及梁艷教授展開深入對(duì)話，系統(tǒng)梳理PAM通路抑制劑的不良反應(yīng)特點(diǎn)，結(jié)合臨床案例分享與MDT管理實(shí)踐，為領(lǐng)域同道帶來重要參考與借鑒。

認(rèn)識(shí)PAM通路抑制劑的不良反應(yīng)特點(diǎn)與治療依從性

梁艷教授

首先請(qǐng)教殷詠梅教授。不同靶點(diǎn)的PAM通路抑制劑在不良反應(yīng)譜上有何差異？在療效與耐受性的平衡中，哪些藥物在提升長期治療依從性方面給您留下了深刻印象？

殷詠梅教授

PAM通路抑制劑的不良反應(yīng)特點(diǎn)與其作用靶點(diǎn)密切相關(guān)，不同機(jī)制決定了不同的安全性譜，因此臨床管理也需要精準(zhǔn)識(shí)別、分類應(yīng)對(duì)。PI3K抑制劑（如伊那利塞、阿培利司）最常見的不良反應(yīng)是高血糖和口腔炎。AKT抑制劑（如卡匹色替）以腹瀉、皮疹為主，高血糖相對(duì)少見。mTOR抑制劑（如依維莫司）口腔炎比較典型，還需警惕非感染性肺炎。因此在臨床實(shí)踐中，我們始終強(qiáng)調(diào)療效與耐受性的平衡。

隨著伊那利塞在國內(nèi)獲批上市，我們看到這一類新型PI3K抑制劑在長期用藥依從性方面展現(xiàn)出積極信號(hào)。INAVO120研究顯示，其總體停藥率僅為6.8%，這一數(shù)據(jù)在同類藥物中表現(xiàn)較為亮眼，且患者報(bào)告的生活質(zhì)量數(shù)據(jù)也顯示其對(duì)身體功能無明顯影響[1]。這與其雙重機(jī)制相關(guān)：一是對(duì)PI3Kα的高選擇性（超過300倍），在保證療效的同時(shí)降低了脫靶毒性；二是能促進(jìn)突變蛋白降解，在保證療效的同時(shí)進(jìn)一步大幅提升了耐受性，并有助于延長藥物獲益持續(xù)時(shí)間，從而更好支持長期規(guī)范治療。

梁艷教授

高血糖是PI3K抑制劑的代表性“在靶”不良反應(yīng)，常出現(xiàn)在用藥后7-15天。想請(qǐng)教崔岱教授，從內(nèi)分泌科的專業(yè)視角來看，其背后的機(jī)制是什么？這種血糖變化有何臨床指示意義？

崔岱教授

PI3K/AKT信號(hào)通路不僅是腫瘤增殖的核心通路，也是胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵通路。當(dāng)該通路被抑制后，GLUT4無法轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜，導(dǎo)致外周葡萄糖攝取減少；同時(shí)肝糖原分解增加，最終引發(fā)高血糖和胰島素代償性分泌增加。臨床上，用藥后一兩周出現(xiàn)的血糖升高，與藥物作用機(jī)制高度吻合，是PAM通路被有效抑制的“在靶效應(yīng)”，某種程度上可視為藥物起效的潛在標(biāo)志。因此，血糖變化兼具療效信號(hào)與管理啟動(dòng)信號(hào)的雙重意義。應(yīng)在用藥前及早期密切監(jiān)測(cè)血糖，必要時(shí)調(diào)整藥物劑量，配合生活方式干預(yù)和降糖治療，將血糖升高轉(zhuǎn)化為規(guī)范的管理路徑，從而在保障療效的同時(shí)確保用藥安全。

梁艷教授

感謝崔教授的解讀。請(qǐng)教王佳玉教授，從腫瘤科醫(yī)生的視角，您如何看待高血糖對(duì)臨床治療的現(xiàn)實(shí)啟示？

王佳玉教授

血糖升高是PAM通路抑制劑的在靶效應(yīng)，一定程度上提示患者有潛在療效，腫瘤專科醫(yī)生需更加重視血糖管理。在治療啟動(dòng)前，應(yīng)通過早篩查評(píng)估患者的高血糖風(fēng)險(xiǎn)，重點(diǎn)關(guān)注肥胖、高齡、糖耐量異常、糖化血紅蛋白升高等因素，必要時(shí)請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診。治療過程中則需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、分級(jí)管理。1級(jí)高血糖無需調(diào)整PAM通路抑制劑劑量，以生活方式干預(yù)為主；2級(jí)時(shí)應(yīng)控制血糖至≤8.9mmol/L，適當(dāng)應(yīng)用降糖藥物，必要時(shí)調(diào)整抗腫瘤藥物劑量，并請(qǐng)內(nèi)分泌科協(xié)助治療。

臨床案例分享與MDT管理實(shí)踐

梁艷教授

在真實(shí)臨床中，患者的情況往往比研究數(shù)據(jù)更復(fù)雜，這極其考驗(yàn)臨床醫(yī)生的統(tǒng)籌與管理智慧。殷詠梅教授一直主張“以患者為中心”的全程管理，想請(qǐng)您談?wù)劽鎸?duì)高血糖這類不僅關(guān)乎腫瘤科、更涉及多學(xué)科協(xié)作的復(fù)雜AE，您是如何帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)構(gòu)建高效MDT協(xié)作閉環(huán)的？

殷詠梅教授

當(dāng)前臨床管理理念正在從“以疾病為中心”逐步轉(zhuǎn)向“以患者為中心”。對(duì)于PAM通路抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)管理而言，需要多學(xué)科協(xié)作貫穿治療全程，通過前移管理節(jié)點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)預(yù)防、干預(yù)與長期管理的一體化閉環(huán)。

治療前，通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估清單識(shí)別高危人群（肥胖、糖耐量異常、糖尿病家族史等），并借助CSCO患者教育專家委員會(huì)相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)，加強(qiáng)患者宣教，幫助患者建立自我監(jiān)測(cè)意識(shí)，在出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)能夠及時(shí)識(shí)別、主動(dòng)反饋、盡早干預(yù)。對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者，需要聯(lián)合內(nèi)分泌科提前制定監(jiān)測(cè)與干預(yù)預(yù)案，而不是等到血糖升高甚至出現(xiàn)并發(fā)癥后再啟動(dòng)會(huì)診。

治療過程中，依賴MDT團(tuán)隊(duì)協(xié)同開展精準(zhǔn)干預(yù)：腫瘤科與內(nèi)分泌科建立快速響應(yīng)機(jī)制，根據(jù)患者情況制定個(gè)體化降糖方案；營養(yǎng)科同步參與飲食和運(yùn)動(dòng)管理。

治療后，同樣注重患者的長期隨訪與持續(xù)管理。很多患者在抗腫瘤治療結(jié)束后仍需要長期監(jiān)測(cè)與干預(yù)，因此我們會(huì)建立患者檔案，并依托護(hù)理和隨訪團(tuán)隊(duì)開展長期定期隨訪，持續(xù)關(guān)注療效和不良反應(yīng)情況。

近年來我們也在探索將智慧醫(yī)療與人工智能平臺(tái)應(yīng)用于管理實(shí)踐，通過設(shè)置關(guān)鍵指標(biāo)預(yù)警機(jī)制，在血糖等指標(biāo)超過閾值時(shí)自動(dòng)提示，盡可能避免不良反應(yīng)處理延遲。由此實(shí)現(xiàn)從“有事才會(huì)診”到“診前、診中、診后全程參與”的MDT模式，真正形成乳腺中心一站式患者管理。

梁艷教授

非常感謝殷教授分享的“管理之道”，這種全局觀為臨床指明了方向。想請(qǐng)教崔岱教授，您如何評(píng)價(jià)現(xiàn)有高血糖管理路徑？

崔岱教授

現(xiàn)有的降糖路徑緊扣PI3K抑制劑的機(jī)制特點(diǎn)：該類藥物干擾胰島素信號(hào)通路，因此應(yīng)優(yōu)先選擇不依賴胰島素通路的降糖藥。一線首選二甲雙胍，通過增強(qiáng)胰島素敏感性發(fā)揮作用。若單藥控制不佳，二線或三線可繼續(xù)選用同樣不依賴胰島素通路的藥物，如SGLT2抑制劑（促進(jìn)尿糖排泄）、噻唑烷二酮類（如吡格列酮）以及阿卡波糖，臨床需根據(jù)患者具體情況個(gè)體化選擇。對(duì)于已有糖尿病、血糖控制不佳或肥胖伴胰島素抵抗的患者，血糖管理更具挑戰(zhàn)，需要MDT團(tuán)隊(duì)共同決策，保障腫瘤治療的連續(xù)性。

梁艷教授

感謝崔教授的精彩解讀。在實(shí)際會(huì)診中，臨床醫(yī)生在管理中普遍關(guān)注的問題和管理誤區(qū)是什么？您有哪些建議？

崔岱教授

目前臨床上普遍關(guān)注兩個(gè)問題，一是高血糖的預(yù)處理——并非所有患者都需預(yù)防性使用二甲雙胍，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層個(gè)體化決策；二是合并糖尿病、肥胖或肝腎功能異常的患者能否使用PI3K抑制劑——這類患者需MDT評(píng)估，用藥前應(yīng)強(qiáng)化血糖管理。

臨床常見誤區(qū)主要有以下幾個(gè)方面：

?過早使用胰島素：多數(shù)高血糖可通過口服藥控制。過早或長期使用胰島素，停用PAM抑制劑后可能因胰島素抵抗消失而導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖。

?忽略患者教育：飲食和運(yùn)動(dòng)是控制輕中度高血糖的有效基礎(chǔ)，也能提高患者自我管理能力。

?血糖監(jiān)測(cè)不足：未根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)制定個(gè)體化監(jiān)測(cè)方案，容易錯(cuò)過最佳干預(yù)時(shí)機(jī)。

建議加強(qiáng)腫瘤科醫(yī)生的血糖管理培訓(xùn)，建立MDT協(xié)作機(jī)制，對(duì)于隨機(jī)血糖>15mmol/L等復(fù)雜情況及時(shí)邀請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診。

梁艷教授

謝謝崔教授對(duì)于高血糖管理的精彩分享，也給腫瘤科醫(yī)生的臨床工作帶來了很多啟示。PAM通路抑制劑不良反應(yīng)的管理是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，除了高血糖，我們注意到口腔炎和皮疹也是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。接下來，我們想請(qǐng)教王佳玉教授，在您看來，這些不良反應(yīng)的管理關(guān)鍵是什么？是否有成熟的經(jīng)驗(yàn)分享？

王佳玉教授

口腔炎和皮疹多數(shù)可控、可逆，關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、分級(jí)管理。不同藥物發(fā)生率有別，但3級(jí)事件比例較低：伊那利塞3級(jí)口腔炎和皮疹均低于5%，卡匹色替3級(jí)口腔炎幾乎為零。

?口腔黏膜炎：1級(jí)無需調(diào)整劑量，避免刺激性食物及含酒精漱口水；2-3級(jí)暫停用藥，予糖皮質(zhì)激素漱口水、生長因子等，必要時(shí)口腔科會(huì)診，恢復(fù)至≤1級(jí)后降低劑量恢復(fù)治療；4級(jí)永久停藥。

?皮疹：1級(jí)局部用糖皮質(zhì)激素，不調(diào)整劑量；2-3級(jí)暫停用藥（卡匹色替2級(jí)即暫停），口服抗組胺藥，必要時(shí)皮膚科會(huì)診，恢復(fù)后原劑量或減量恢復(fù)；4級(jí)永久停藥。

梁艷教授

在管理不良反應(yīng)時(shí)，除了遵循共識(shí)和指南，更需要站在患者角度。患者出現(xiàn)高血糖，不僅擔(dān)心癥狀本身，更會(huì)擔(dān)憂藥物療效、是否需要停藥。我們除了指導(dǎo)降糖，更要告知患者血糖升高往往是藥物起效的信號(hào)，只要管理得當(dāng)，抗腫瘤治療完全可以持續(xù)。這種溝通與安撫，對(duì)建立患者信心至關(guān)重要。

更重要的是，我們對(duì)不良反應(yīng)管理的理念正在發(fā)生深刻轉(zhuǎn)變。過去更多是被動(dòng)應(yīng)對(duì)——出現(xiàn)問題再處理；如今我們強(qiáng)調(diào)主動(dòng)預(yù)防，通過早期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、密切監(jiān)測(cè)和生活方式干預(yù)，將不良反應(yīng)控制在萌芽狀態(tài)。這種理念的轉(zhuǎn)變，是提升患者治療依從性和生活質(zhì)量的核心所在。

回顧今天的討論，我們圍繞PAM通路抑制劑的不良反應(yīng)管理達(dá)成了幾點(diǎn)共識(shí)：第一，不同靶點(diǎn)藥物不良反應(yīng)譜各異，需針對(duì)性管理；第二，高血糖作為PI3K抑制劑的“在靶效應(yīng)”，既是療效信號(hào)也是管理啟動(dòng)信號(hào)，應(yīng)科學(xué)應(yīng)對(duì)而非被動(dòng)恐慌；第三，通過“早篩查、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、分級(jí)管理、多學(xué)科協(xié)作”，完全可以將不良反應(yīng)控制在可控范圍內(nèi)，保障治療的連續(xù)性和患者的生存獲益。

總體而言，PAM通路抑制劑為乳腺癌精準(zhǔn)治療帶來了重要突破，而規(guī)范化的不良反應(yīng)管理則是將突破轉(zhuǎn)化為患者長期生存獲益的堅(jiān)實(shí)保障。從精準(zhǔn)識(shí)別不同靶點(diǎn)不良反應(yīng)特征，到早期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、分級(jí)干預(yù)及多學(xué)科協(xié)同，臨床管理理念正逐步從被動(dòng)處理走向主動(dòng)預(yù)防。唯有把握這一“安全舵盤”，精準(zhǔn)治療之舟才能行穩(wěn)致遠(yuǎn)。

專家簡介

殷詠梅 教授

江蘇省人民醫(yī)院

• 二級(jí)教授，主任醫(yī)師，博導(dǎo)
  

• 江蘇省人民醫(yī)院（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、江蘇省婦幼保健院）副院長
  

• 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）副理事長
  

• 北京市希思科臨床腫瘤學(xué)研究基金會(huì)副理事長
  

• 第19屆St. Gallen國際乳腺癌大會(huì)專家團(tuán)成員
  

• CSCO乳腺癌專家委員會(huì)候任主任委員
  

• 中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)抗腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)副主任委員
  

• 中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)常委
  

• CSCO BC 指南執(zhí)筆專家

專家簡介

王佳玉教授

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師

• 北京整合醫(yī)學(xué)會(huì)乳腺疾病分會(huì)副主任委員
  

• 北京醫(yī)學(xué)會(huì)獎(jiǎng)勵(lì)基金會(huì)腦轉(zhuǎn)移瘤分會(huì)副主任委員
  

• 中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專委會(huì)常委
  

• 中國女醫(yī)師協(xié)會(huì)乳腺疾病研究中心常委
  

• 中國醫(yī)藥研究促進(jìn)會(huì) 乳腺病分會(huì)常委
  

• 北京乳腺病防治學(xué)會(huì)內(nèi)科專委會(huì)常委
  

• 北京乳腺病防治學(xué)會(huì)腫瘤免疫治療專業(yè)委員會(huì)常委

• 《中華腫瘤雜志》、《中華乳腺病雜志》等雜志編委
  

• 《Cancer Communication》，《Breast Cancer Research & Treatment》 等雜志審稿人
  

• 教育部、衛(wèi)健委、科技獎(jiǎng)評(píng)審專家
  

• 曾獲國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、抗癌協(xié)會(huì)一等獎(jiǎng) 等獎(jiǎng)項(xiàng)
  

• 發(fā)表SCI論文50余篇

專家簡介

崔岱 教授

• 醫(yī)學(xué)博士，內(nèi)分泌科主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師
  

• 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院） 全科醫(yī)學(xué)科主任
  

• 中華內(nèi)分泌學(xué)會(huì)高尿酸學(xué)組 委員
  

• 江蘇省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病預(yù)防與控制專業(yè)委員會(huì)常委
  

• 江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)全科醫(yī)學(xué)分會(huì)醫(yī)療學(xué)組副組長
  

• 江蘇省醫(yī)師協(xié)會(huì)糖尿病專業(yè)委員會(huì)委員
  

• 江蘇省抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌分會(huì)常委
  

• 江蘇省研究型醫(yī)院協(xié)會(huì)甲狀腺疾病專業(yè)委員會(huì)常委
  

• 江蘇省地方病協(xié)會(huì)碘缺乏病專業(yè)委員會(huì)常委

• 南京糖尿病并發(fā)癥研究會(huì)健康教育分會(huì)副主委
  

• 江蘇省“六大人才高峰”高層次人才
  

• 主持完成國家自然科學(xué)基金1項(xiàng)，省廳級(jí)課題4項(xiàng)
  

• 以第一或通訊作者在SCI雜志及核心期刊發(fā)表論文40余篇

專家簡介

梁艷 教授

• 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院），副主任醫(yī)師
  

• 南京醫(yī)科大學(xué)，醫(yī)學(xué)博士，講師
  

• CSCO轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專委會(huì)委員
  

• CSCO血管靶向?qū)Ｎ瘯?huì)委員
  

• 中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)青年委員
  

• 江蘇省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)常委
  

• 江蘇省抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)青年委員
  

• 江蘇省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)乳腺病專業(yè)委員會(huì)青年委員
  

• 主持國家自然科學(xué)基金青年基金1項(xiàng)、科創(chuàng)醫(yī)學(xué)發(fā)展基金等多個(gè)課題
  

• 目前從事乳腺癌診治工作，主要研究方向?yàn)槿橄侔┠退帣C(jī)制，以第一及通訊作者發(fā)表SCI論文十余篇

參考文獻(xiàn)：

[1]Jhaveri KL, et al. Overall Survival with Inavolisib in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2025 Jul 10;393(2):151-161.

*此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺(tái)立場(chǎng)。