J Adv Res_IF17.1：貴州中醫藥大學 揭示川續斷皂苷VI激活小膠質細胞PPARγ減輕應激誘導的抑郁和突觸損傷

抑郁癥是一種復雜的神經精神障礙，涉及多種相互關聯的過程，包括神經遞質失衡、神經可塑性改變和神經炎癥機制。小膠質細胞作為中樞神經系統的主要免疫細胞，其功能損傷與抑郁癥的病理進展之間存在密切關聯。

PPARγ已成為多種中樞神經系統疾病頗具前景的治療靶點，靶向調控小膠質細胞PPARγ被視為抑郁癥中保護神經系統的策略之一，篩選具有良好血腦屏障穿透能力和安全性的新型天然PPARγ激動劑，已成為治療抑郁癥等應激相關障礙的有前景的策略。

2026年6月21日，貴州中醫藥大學周濤/張進強、電子科技大學游自立團隊在J Adv Res（IF=17.1）發表了題為“Activation of microglial PPARγ by asperosaponin VI alleviates stress-induced depression and synaptic impairment”的文章，從植物藥中篩選并鑒定出天然化合物川續斷皂苷VI（Asperosaponin VI，ASA-VI）作為一種新型小膠質細胞PPARγ激活劑，并通過體外和體內實驗及小膠質細胞條件性敲除小鼠模型證明，ASA-VI通過激活小膠質細胞PPARγ、驅動小膠質細胞向神經保護性表型轉化、抑制神經炎癥，從而改善慢性應激誘導的突觸損傷和抑郁樣行為，為抑郁癥的治療提供了新的候選藥物和干預靶點。

方法

通過分子對接、動力學模擬、表面等離子體共振以及體外和體內方法，從植物藥中鑒定出靶向腦內小膠質細胞的天然PPARγ激動劑。采用慢性不可預知溫和應激建立抑郁癥動物模型。通過系統性行為分析評估抑郁樣行為。采用免疫組織化學和高爾基染色評估小膠質細胞表型和突觸可塑性。在攜帶小膠質細胞條件性Pparg敲除的轉基因小鼠中，研究了小膠質細胞PPARγ在改善神經炎癥、突觸損傷和抑郁癥中的作用。

結果

研究共鑒定出18種能夠激活小膠質細胞PPARγ的潛在化合物。其中，ASA-VI對多種PPARγ亞型顯示出穩定的結合親和力，并促進了小膠質細胞中PPARγ的核轉位。ASA-VI驅動小膠質細胞向神經保護性表型轉化，并在體外和體內抑制了神經炎癥。ASA-VI還改善了慢性不可預知溫和應激暴露小鼠的海馬突觸損傷和抑郁樣行為。關鍵的是，小膠質細胞中Pparg的條件性敲除消除了ASA-VI對神經炎癥、突觸損傷和抑郁的治療效果。

結論

研究結果將ASA-VI鑒定為一種小膠質細胞PPARγ激活劑，它能夠重塑小膠質細胞表型、抑制神經炎癥，并緩解應激誘導的抑郁和突觸損傷。

Graphical abstract

ASA-VI通過激活小膠質細胞PPARγ重塑小膠質細胞表型、抑制神經炎癥，從而緩解應激誘導的抑郁和突觸損傷。

靶向PPARγ以調節小膠質細胞穩態的藥物篩選，已成為治療應激性抑郁等精神障礙的一種有前景的策略。作者首先從傳統中藥中篩選了11,799種候選活性成分，并利用BATMAN-TCM數據庫鑒定出803種潛在組分。通過應用血腦屏障通透性預測模型，作者最終確定其中559種組分為具有中樞神經系統活性的潛在腦穿透化合物。共有18種潛在化合物對PPARγ的多種亞型表現出相對較高的結合親和力（結合能< -8 kcal/mol）。其中，ASA-VI對PPARγ的多種亞型顯示出穩定的結合親和力。隨后的分子對接研究了ASA-VI與PPARγ各亞型之間的結合機制。對于單體，ASA-VI形成常規氫鍵（Glu378、Asn424、Leu379、Asp381、Ser382）、π-供體氫鍵（His425）、范德華相互作用（Glu427、Pro426、Lys230、Ala231、Tyr219）以及烷基接觸（Ala235、Arg234、Lys240）。在同源二聚體中，相互作用包括常規氫鍵（Ile472、Gln444、His323、Lys319、Tyr320、Arg397）、碳-氫鍵（Arg397、Tyr320、Gln444）、范德華力（Ser289、Tyr473、Gln454、Thr447、Val293）以及烷基接觸（Val450和His323）。分子動力學模擬表明，ASA-VI對PPARγ蛋白的兩種亞型均具有強結合親和力，這種穩定結合可能有助于減少PPARγ蛋白的降解。通過表面等離子體共振分析驗證了ASA-VI與PPARγ之間的結合親和力。結果表明，ASA-VI以濃度依賴性方式特異性結合PPARγ，最大結合響應值隨濃度梯度增加并最終達到飽和。解離常數測定為0.536 μM（5.36 × 10?? M），表明在10?? M級別具有中等結合親和力。這一結合強度水平既確保了有效的分子相互作用，又避免了過強結合可能帶來的潛在生物毒性，從而為ASA-VI通過直接結合PPARγ發揮其調控作用提供了實驗證據。

圖1 川續斷皂苷VI在脂多糖刺激的小膠質細胞中激活PPARγ

總結

本研究通過綜合運用分子對接、動力學模擬、表面等離子體共振以及體外和體內方法，從植物藥中鑒定出天然化合物ASA-VI為一種小膠質細胞PPARγ激動劑。研究進一步在慢性不可預知溫和應激小鼠模型中評估了ASA-VI的抗抑郁效應，并通過檢測ASA-VI對小膠質細胞表型、神經炎癥和突觸可塑性的影響來探究其潛在機制。最后，研究利用小膠質細胞條件性Pparg敲除轉基因小鼠，研究了小膠質細胞PPARγ在介導ASA-VI改善神經炎癥、突觸損傷和抑郁癥中的作用。總之，ASA-VI通過激活小膠質細胞PPARγ緩解應激誘導的抑郁和突觸損傷，為開發靶向小膠質細胞PPARγ以治療抑郁癥等應激相關神經精神障礙的新型療法提供了有價值的基礎。

文獻鏈接

https://doi.org/10.1016/j.jare.2026.06.025

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