可改善胃癌放療效果！南通大學附屬醫院發文：有前景的胃癌靶向治療策略

近日，南通大學附屬醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了題為“Radiation-Induced Tumor-Intrinsic LTβR N-Glycosylation Suppresses Pyroptosis Through TRIM28-Mediated PCBP2 SUMOylation to Promote Gastric Cancer Radioresistance”的研究論文，本研究中，研究人員發現腫瘤內源性淋巴毒素β受體（LTβR）——此前主要被認為是一種免疫細胞膜蛋白——是影響放療反應不良的潛在決定因素。在胃癌細胞系、異種移植瘤及患者來源類器官（PDO）中的功能研究表明，LTβR的缺失可增強放射敏感性，而LTβR的過表達則促進放射抗性。研究人員進一步通過基于結構的虛擬篩選鑒定出EMD638683為一種可結合LTβR的化合物，并證明經cRGD修飾的脂質體可改善其對腫瘤的靶向遞送，顯著增強LTβR的下調、放射增敏效應以及在PDO和異種移植模型中的抑瘤作用。這些發現共同表明，LTβR是提高胃癌放療療效的一個有前景的治療靶點。

胃癌放射抵抗的新興視角：細胞焦亡與放射敏感性

01

胃癌（GC）是全球第五大常見癌癥，也是癌癥相關死亡的第五大原因。在中國，約70.8%的患者確診時已處于晚期，總體5年生存率仍低于30%。轉移性病例約占所有病例的15%。晚期胃癌的全身治療主要依賴免疫治療、靶向治療和化療。放療仍是多學科綜合治療的重要組成部分，因為它可為切緣陽性、切除不完全、初診時不可切除、局部復發但無遠處轉移、寡轉移或伴有出血、疼痛、梗阻等癥狀的患者提供局部控制和癥狀緩解。然而，其臨床獲益常受到放射抵抗的限制。關于胃癌放射抵抗的研究主要集中于DNA損傷修復異常、細胞周期檢查點失調、凋亡逃逸、腫瘤缺氧以及上皮-間質轉化等方面。較新的研究發現，細胞焦亡是輻射誘導的細胞損傷和適應性抵抗的重要組成部分，提示恢復細胞焦亡可能有助于提高放射敏感性。

CRGD-Lipo@EMD在體內增強胃癌的放射敏感性

02

研究人員通過靜脈注射DiD-cRGD-Lipo@EMD至攜帶AGS腫瘤的小鼠體內，評估其在體內的腫瘤靶向能力。實時IVIS成像顯示，熒光在12小時內逐漸在腫瘤區域積聚。離體成像結果也證實了DiD-cRGD-Lipo@EMD在腫瘤部位的富集。

隨后研究人員評估了游離EMD和cRGD-Lipo@EMD的體內生物安全性。在整個實驗期間，兩種處理均未引起小鼠體重變化。主要器官的HE染色顯示無明顯病理異常，表明治療未造成明顯的全身毒性。然而，血清生化分析結果顯示，游離EMD處理組的丙氨酸氨基轉移酶（ALT，肝功能指標）和尿素（腎功能指標）出現輕度升高，而cRGD-Lipo@EMD處理組的這些指標仍處于正常范圍內。這些結果表明，cRGD-Lipo@EMD表現出良好的系統性生物安全性，無明顯器官毒性；而游離EMD僅引起輕微的生化改變，且未伴隨相應的組織病理學損傷。

cRGD-Lipo@EMD 與 IR與 IR 聯合使用表現出最強的協同效應，顯著降低體外細胞存活率并增加凋亡，同時在體內抑制腫瘤體積和重量。切除腫瘤的免疫組化分析進一步表明，該聯合治療使 LTβR 和 Ki-67 的表達下降最為明顯。綜上所述，這些結果證實 cRGD-Lipo@EMD 是一種有效的胃癌靶向放射增敏劑。

cRGD-Lipo@EMD 可增強胃癌在體內的放射敏感性

結論

03

綜上所述，本研究發現了一條此前未被認識的非經典LTβR信號通路，該通路通過協調的翻譯調控和SUMO化依賴性調節抑制電離輻射誘導的細胞焦亡，從而驅動胃癌（GC）的適應性放療抵抗。這些發現加深了研究人員對胃癌放療抵抗分子機制及焦亡調控的理解，并確立了LTβR作為靶向腫瘤治療策略的潛力，有望改善胃癌患者的放療療效。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76157

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