【BMC Med】左右逢源！浙大二院童璐莎團隊揭示出血性卒中后疼痛-抑郁共病的半腦特異性編碼機制

撰文：輝耀&BKB

腦出血（Intracerebral hemorrhage, ICH）以腦實質內出血及神經毒性血液源性產物的積聚為特征性病理表現。作為一種破壞性極強的卒中亞型，ICH每年累及全球約200萬人口，且幸存者中死亡率高企，長期致殘率亦頗為顯著。在各類ICH中，丘腦出血后所并發的神經精神后遺癥尤其構成沉重臨床負擔。

圖片來源：osmosis.org

臨床研究表明，腦卒中后疼痛（Post-stroke pain, PSP）可累及高達80%的丘腦卒中幸存者，而腦卒中后抑郁（Post-stroke depression, PSD）在ICH人群中的患病率則達40%。值得重視的是，PSP與PSD常合并出現，并可形成雙向性加重關系——持續性疼痛可促發情感功能障礙，而抑郁狀態亦可改變感覺信息處理過程。然而，當前針對單一癥狀的治療方案往往療效有限，其原因部分在于PSP–PSD共病所共享的神經機制迄今尚未被充分闡明。

圖片來源：Int J Mol Sci. (2022)

丘腦由多個解剖與功能各異的核團構成，參與多種感覺、認知及情感過程調控。盡管丘腦后部體積相對較小，但其內含若干特化的亞核團，這些亞核團具有獨特的皮質–丘腦及丘腦–皮質連接模式，分別參與不同類型的感覺與情感信息處理過程。

這種解剖異質性提示，丘腦的功能并非單一的感覺中繼結構，而是作為一個整合性的丘腦–皮質網絡發揮其作用。從功能層面來看，丘腦在整合感覺與情感過程中扮演重要角色，涵蓋傷害性信號傳導及情緒調節等方面。。

圖片來源： Nature Reviews Neuroscience (2022)

臨床神經影像學研究表明，丘腦–皮質連接的破壞與中樞性神經病理性疼痛及抑郁癥狀均存在關聯。新近證據進一步提示，丘腦網絡內存在半腦功能特化現象——左半腦損傷多與言語及認知功能障礙相關，而右半腦損傷則更常伴隨視空間及情感障礙。

盡管如此，目前仍有若干關鍵問題懸而未決，包括：哪些丘腦亞核團參與了腦卒中后疼痛–抑郁共病的形成、二者共存的神經機制為何，以及半腦功能特化在多大程度上影響腦出血后情感–傷害性信息的整合過程。

圖片來源： Nature Reviews Neuroscience (2022)

2026年6月24日，《BMC Medicine》雜志在線刊登了浙江大學醫學院附屬第二醫院童璐莎課題組的最新重要工作，該研究從前瞻性隊列中招募12例孤立性丘腦出血患者（前部6例，后部6例），行靜息態功能MRI及彌散張量成像，比較前后部出血差異及其與PSP–PSD共病和丘腦–皮質連接改變的關系。

他們還進一步建立靶向性丘腦出血小鼠模型，聚焦丘腦后部三個核團：腹后外側核（VPL，參與感覺–辨別維度）、束旁核（PF，參與情感–動機調控）及丘腦后核（PO，參與疼痛放大與情感調節）。據此提出假設：

（1）特定丘腦核團為PSP–PSD共病的共同基礎；

（2）小鼠模型可復現患者的癥狀時間進程及半球偏側化；

（3）丘腦高興奮性及丘腦–皮質環路失調參與共病發生。

咱們來看一下研究結果。

* 感覺現在online的版本不是最終版，圖片順序不對，大家酌情看^_^

丘腦后部出血構成疼痛–抑郁共病的神經基礎并呈現差異性功能連接特征

本研究納入12例孤立性丘腦出血患者，分為前部（atICH，6例）與后部（ptICH，6例）兩組（圖1A），兩組出血灶呈現解剖學分離現象（圖1B、D）。臨床評估顯示，atICH患者無明顯神經精神癥狀，而ptICH患者呈現顯著疼痛及焦慮、抑郁評分升高（補充表2），提示丘腦后部為PSP–PSD共病的關鍵樞紐。

功能連接分析結果顯示，atICH與ptICH均存在顯著的丘腦–皮質連接改變，但模式各異。以右側丘腦后部（pTHA.R）為種子點時，ptICH患者功能連接的破壞最為廣泛（圖1C–F）。其中，ptICH患者pTHA.R與右側BA1、雙側BA3及雙側BA4之間的功能連接較健康對照顯著減低（圖1G）。上述結果提示：（1）atICH與ptICH涉及不同神經環路；（2）丘腦存在半腦功能特異性，右側后部病變所致連接破壞最為嚴重。

此外，ptICH組內臨床評分與功能連接強度呈一定關聯趨勢：疼痛強度（VAS）與pTHA.R–感覺運動連接呈正相關，而焦慮、抑郁評分（HAMA、PHQ-9、HAMD）呈負相關（補充圖3–4），認知功能未受影響（補充圖5）。DTI纖維示蹤進一步顯示丘腦后部與皮質的結構連接較前部更為廣泛（補充圖6）。

上述結果表明：（1）丘腦后部為PSP–PSD共病的研究基礎；（2）丘腦出血產生定位與偏側依賴性環路破壞；（3）右側丘腦后部出血所致功能連接降低最為顯著。

那么，丘腦和卒中的因果關系如何呢？

筆者注：丘腦后部包含VPL、PF和PO等多個功能特化核團，在傷害性信號傳導、疼痛情感調控及病理性疼痛放大中發揮差異化作用。

該區域通過廣泛的丘腦–皮質投射，與感覺運動區、島葉及前額葉等高級腦區緊密連接，參與感覺辨別與情緒調節的整合。

圖1 丘腦后部出血構成疼痛–抑郁共病的神經基礎并呈現差異性功能連接特征

丘腦亞區特異性出血性卒中小鼠模型的建立

為構建PSP與PSD的動物模型，作者采用立體定位注射膠原酶（膠原酶IV，1 U/mL，25 nL）的手段構建廣泛性丘腦出血小鼠模型（圖2A–C）。組織學分析（NeuN染色）結果顯示，出血灶包含多個丘腦亞區（圖2B、C；補充圖7A），包括PF、PO及VPL核團等。隨后，他們將不同劑量的膠原酶分別注射至PF、PO及VPL等不同腦區，以觀察各區域出血性卒中后的不同效應（圖2D–L，補充圖7B–D）。由此，本研究共建立了4種丘腦出血性卒中模型：

（1）廣泛性丘腦出血模型：25 nL膠原酶注射致多個亞區（包括PF、PO及VPL）（圖2A–C，補充圖7A）。

（2-4）局灶性出血模型：5–6 nL膠原酶注射使出血局限于單一核團（PF（2）、PO（3）及VPL（4）；圖2D–L，補充圖7B–D）。為確定建模出血范圍，小鼠均接受NeuN免疫染色檢測（圖2及補充圖7）。

研究初期，所有卒中模型均定位于右半腦，與既往出血性卒中模型研究多靶向右側的常規做法一致，亦符合文獻報道的既定方案。圖3及圖4中所有出血灶均位于右側半球；圖5則進一步觀察了左側PO出血，以實現左右半球比較，體現實驗設計的逐步推進。

此外，本研究亦通過立體定向膠原酶注射建立了丘腦前部出血模型，作為區域特異性效應的解剖學對照。

那么，哪種丘腦出血性卒中模型可引起PSP和PSD呢？

筆者注：立體定向注射膠原酶是目前構建出血性腦卒中模型的經典方法之一，其基本原理在于膠原酶可降解腦血管基底膜中的膠原蛋白，破壞血管壁完整性，從而誘發局部腦實質內出血。

該模型具有操作可控性強、出血位置相對固定、血腫體積可量化等優點，能夠較好地模擬人類自發性腦出血的病理生理過程。

圖2 丘腦亞區特異性出血性卒中小鼠模型的建立

PO出血主導丘腦出血所致PSP的發生

為探究小鼠PSP表型，作者采用von Frey纖維絲檢測出血性卒中后急性期（7–9天）及慢性期（23天）小鼠對側（卒中半腦對側）后足的機械性痛閾（圖3A–F）。廣泛性丘腦出血后，小鼠對側后足縮足閾值在急性期（卒中后7–9天；圖3A）及慢性期（23天；圖3D）均顯著降低。

值得注意的是，局限于PO的局灶性出血可完全復現該表型，且嚴重程度相當（圖3B、E）；而毗鄰于PO的PF局灶性出血則未能誘發機械性痛覺過敏（圖3C、F）。此外，局限于VPL（經典軀體感覺中繼核團）的出血亦未產生明顯效應（補充圖8A），進一步表明PO在PSP發生過程中的特異性。

作為補充，作者亦構建了丘腦前部出血模型，同樣未導致機械性痛覺過敏（補充圖8B–E）。他們還進一步測量了卒中后PSP痛閾的時間變化曲線，發現卒中誘導的機械性痛覺過敏自急性期（卒中后第3天）至慢性期（第23天）持續穩定存在（圖3G），提示傷害性神經網絡存在持續性調控紊亂。

筆者注：丘腦后核（PO）是位于丘腦后部的一個高階整合性核團，在感覺信息處理中扮演著區別于經典中繼核團的獨特角色。與VPL等一級軀體感覺中繼核不同，PO并非簡單的感覺信息傳遞站，而是通過廣泛的丘腦–皮質和皮質–丘腦往返投射，與初級及次級軀體感覺皮質、島葉、前扣帶回等多個高級腦區形成緊密聯系，參與多模態感覺信息的整合、放大及情感維度的調節。

圖3 PO出血誘發PSP

PO出血誘發PSP后延遲性適應不良行為

卒中后第6天，小鼠運動能力恢復至假手術組水平（圖4A–B）。術后第7天（疼痛閾早期）及第20天后（晚期）分別檢測適應不良行為，發現廣泛性丘腦出血小鼠急性期無抑郁樣行為（圖4C），但術后第25天出現絕望樣行為（圖4D–E），提示PSP后PSD呈延遲性出現。

PO局灶性出血完全復現上述現象，而PF及VPL出血則無此效應（圖4F–G），表明PO為PSP及延遲性PSD的共同關鍵位點。

為評估其他情感障礙表型，術后第20天起實施開場、高架十字迷宮、明暗箱、社交互動、蔗糖偏好及新奇抑制攝食實驗。廣泛性丘腦出血及PF出血對多數情感維度無影響，但PO出血致高架十字迷宮開臂時間減少及新奇抑制攝食潛伏期延長（圖4K–M、W–X），VPL出血則無明顯效應。

那么，PO的功能是否存在半腦特異性呢？

圖4 PO出血誘發PSP后延遲性適應不良行為

PO在腦卒中后疼痛與情感共病中的半腦特異性

為檢驗PO出血后PSP與PSD是否存在半腦特異性，作者分別于左側和右側PO注射膠原酶誘導出血（圖5A）。雙側PO出血均可誘發對側機械性痛覺過敏，但右側病變所致急性期痛覺過敏較左側更為嚴重（圖5B–C），且各組小鼠均無運動缺陷（圖5D）。

術后第20天起進行多種行為學檢測（圖5E–K）。左側PO出血小鼠蔗糖偏好率降低（圖5J），但無焦慮、社交缺陷或行為絕望表現（圖5E–I、K）；右側PO出血則誘導行為絕望（圖5I）及焦慮樣回避行為（圖5F、K），但幸福感驅動及社交功能無明顯差異（圖5J、H）。

上述結果表明，PO具有半腦特異性：雙側PO出血均可誘發PSP及PSD，但情感表型具有差異——左側導致行為絕望，右側導致幸福感缺失及焦慮樣表型，提示PO為半腦特異性功能樞紐，病變側別決定癥狀維度。

圖5 PO在腦卒中后疼痛與情感共病中的半腦特異性

出血性卒中提升PO神經元興奮性并受共病抑郁進一步增強

為解析丘腦出血所致PSP與PSD的神經基礎，本研究進一步檢測卒中后急、慢性期PO神經元是否被激活及激活方式。作者采用光纖光度記錄技術，在c57小鼠左側及右側PO中表達熒光Ca2?探針GCaMP6s，病毒注射3周后于PO注射膠原酶并植入光纖（圖6A–B）。卒中恢復3天后，以0.07 g von Frey纖維絲刺激對側后足誘發觸誘發痛，于急、慢性期記錄PO群體鈣信號（圖6A）。

急性期（術后第4天，小鼠存在PSP但無PSD），0.07 g von Frey刺激后假手術組與卒中組Ca2?信號均增強（圖6C–K）。值得注意的是，右側PO出血組鈣信號持續升高且峰值幅度顯著大于假手術組（圖6G–K），而左側PO出血組未見此現象（圖6C–F），與急性期右側PO出血痛覺過敏較左側更嚴重的偏側化結果一致（圖5B）。至慢性期（術后第26天，PSD出現），左、右側PO出血組鈣瞬變均較假手術組顯著增強（圖6L–U），且兩側出血組第26天的Ca2?活性均較急性期大幅增加（圖6P、U）。上述結果表明，出血性卒中激活PO神經元對機械性疼痛的反應，且抑郁共病狀態下PO神經元興奮性進一步增強。

然后，作者進一步檢測出血性卒中是否影響PO對其他應激源的反應。急性期（術后第6天），分別對小鼠施以尾部懸吊、束縛及足部電擊刺激（圖7A–X）。結果顯示PO出血后呈現刺激源特異性敏化：足部電擊（圖7Q–X）而非尾部懸吊（圖7A–H）或束縛（圖7I–P）可誘發右側PO急性高興奮性，而左側PO不受影響。此現象與急性期右側PO出血痛覺過敏更嚴重（圖5B）及von Frey測試中右側PO鈣信號持續升高且峰值幅度更大的結果一致（圖6C–K）。

綜上所述，出血性卒中誘發PO對疼痛刺激產生高興奮性反應。

圖6 出血性卒中提升PO神經元對疼痛刺激的興奮性

圖7 出血性卒中提升PO神經元對其他刺激源的興奮性

PO呈現感覺與情感環路的偏側化丘腦–皮質投射

丘腦最顯著的特征在于其與大腦皮質之間的相互聯系。最后，為解析PO功能偏側化的解剖學基礎，作者進一步剖析了PO–皮質環路的連接模式。

他們將AAV2/5-hSyn-EGFP和AAV2/2-hSyn-mCherry-WPRE-pA（順行示蹤劑）分別注入c57小鼠左側和右側PO（圖8A–B，補充圖11）。三周后，于多個腦區觀察到mCherry?纖維，包括雙側丘腦前背核、同側腹側蒼白球、初級視覺皮層、初級及次級軀體感覺皮層（圖8C–D、G），上述區域已被證實與觸覺感知及疼痛密切相關。綠色熒光蛋白陽性神經元則見于同側初級運動皮層、S1、S2、顆粒狀島葉皮層及腹側蒼白球（圖8E–F、H）。

值得注意的是，盡管左、右側PO均主要投射至同側皮質，但二者呈現顯著的偏側化差異。左側PO支配M1及廣泛的S1亞區（S1J、S1DZO、S1ULp；圖8E–F）；右側PO則靶向局限的S1ULp并具有獨特的視覺皮層（V1）連接（圖8C–D）。所有投射均匯聚于皮質第III–V層——丘腦–皮質整合的關鍵位點（圖8D、F）。

上述分離式連接模式為PO在疼痛與情感共病中半球偏側化提供了解剖學基礎，并為經顱磁刺激等神經調控手段提供了潛在靶點——此類干預策略有望選擇性緩解左或右側PO驅動的PSP/PSD，同時避免影響其他網絡功能。

圖8 PO呈現感覺與情感環路的偏側化丘腦–皮質投射

本文的局限性

本研究雖系統揭示了PO核團在丘腦出血后疼痛–抑郁共病中的關鍵作用及偏側化機制，但仍存在以下局限性：第一，疼痛行為學評估范式不充分，僅以機械性觸誘發痛作為唯一終點，未能涵蓋熱痛、冷痛及慢性痛等臨床疼痛的多維度表型；第二，臨床隊列及動物實驗樣本量有限，部分相關分析未達統計學顯著性，可能影響結論的可靠性；第三，機制探究方面，需要補充PO對PSP、PSD發生發展的必要性探究；第四，動物實驗僅采用雄性小鼠且臨床隊列未行性別分層分析，結論對（背景提到的）女性群體的普適性尚待驗證。

總結

腦卒中后疼痛與腦卒中后抑郁在丘腦出血后常合并出現，并可相互加重，持續性疼痛可促發情感功能障礙，而抑郁狀態亦可改變感覺信息加工過程。由于當前針對單一癥狀的治療方案往往療效有限，因此識別PSP–PSD共病所共享的神經機制，或可為發展靶向環路的干預策略提供更具臨床相關性的理論框架。

在臨床患者中，丘腦后部出血是PSP–PSD共病的唯一解剖學位點，且表現出嚴重的丘腦–皮質功能連接破壞，其中右側病變所致效應最為顯著。在小鼠模型中，局限于PO而非鄰近束旁核或腹后外側核的局灶性出血，可同時復現機械性痛覺過敏及延遲性抑郁樣行為。PO神經元在出血后對疼痛刺激表現為高興奮性，該狀態在PSD出現后進一步增強。病毒示蹤實驗揭示了PO向軀體感覺皮質投射的偏側化特征。

丘腦后核構成了出血性卒中后疼痛–抑郁共病的偏側化丘腦–皮質神經基礎。上述發現支持基于病變解剖定位的預后分層策略及同時靶向感覺與情感癥狀的環路引導神經調控策略的潛在應用價值。本研究的主要局限性在于臨床隊列樣本量相對較小（盡管表型鑒定詳盡），有待更大規模的縱向研究加以驗證。

參考文獻

Jin Y, Lv Y, Wu X, Liu C, Guo W, Cui Y, Dong Y, Tong L. Targeting the posterior thalamic hub: hemispheric-specific encoding of pain-depression comorbidity after hemorrhagic stroke. BMC Med. 2026 Jun 24. doi: 10.1186/s12916-026-05014-4. Epub ahead of print. PMID: 42343355.

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