上海
6月29日，中國科學院杭州醫學研究所/中國醫學科學院北京協和醫學院/浙江中醫藥大學/浙江大學研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Functional Suppression of SCAP Triggers Endoplasmic Reticulum Stress-Dependent Ferroptosis by Impairing Cholesterol Metabolism in Gastric Cancer”，本研究中，研究人員鑒定出SCAP的固醇感應結構域（SSD）是胃癌（GC）中的一個靶點，多組學分析證實腫瘤特異性SCAP高表達、預后不良以及合成通路過度激活。基于SSD結構的高通量篩選發現，天然化合物皂苷D（PD）是一種小分子SCAP抑制劑。PD可維持SREBP2的活化狀態，卻反常地阻斷膽固醇外排。研究人員進一步證明，這種靶向SCAP的干預會啟動GPX4級聯介導的鐵死亡，而通過抑制膽固醇合成或應激反應可逆轉該過程。與順鉑相比，PD在體內表現出顯著更強的抑瘤活性和更優的安全性。本研究揭示了SSD功能障礙通過膽固醇代謝失調導致鐵死亡之間的因果關系，為利用代謝脆弱性開發GC治療提供了新的范式。
膽固醇代謝重編程在胃癌進展與耐藥中的關鍵作用
01
胃癌（GC）是全球第五大常見惡性腫瘤，也是癌癥死亡的第三大原因，目前在治療上仍面臨重大挑戰，尤其是在有效靶向療法的研發方面。代謝重編程已成為癌癥的重要特征之一，與腫瘤的發生和進展密切相關。在癌細胞多種代謝改變中，膽固醇穩態失調尤為突出，且具有重要的功能意義。膽固醇不僅是細胞膜的關鍵結構成分，還作為一種信號分子，通過嚴格調控的生物合成和代謝通路促進腫瘤發生，從而驅動持續增殖、信號轉導、腫瘤微環境重塑以及耐藥性的形成。
PD通過破壞膽固醇代謝并誘導鐵死亡，抑制患者來源類器官的生長和球體形成
02
為了評估SCAP SSD靶向治療在胃癌中的臨床轉化潛力，研究人員使用來自兩名初治胃癌患者（P1和P2）的患者來源類器官（PDOs）進行了藥物測試，以最大限度地減少潛在的混雜因素。PD治療顯著抑制了類器官的生長和球體形成，表現為球體數量和直徑的明顯減少。值得注意的是，盡管SIM或4μ8C未能完全恢復球體數量，但這兩種藥物均部分逆轉了球體直徑的減小。這些結果凸顯了內質網膽固醇積累及隨后的內質網應激對SCAP SSD靶向抗腫瘤作用的至關重要貢獻，支持了破壞膽固醇穩態作為胃癌中一種可行的治療策略。
研究人員進一步探究了PD在PDO中的抑制作用是否在機制上依賴于鐵死亡。Fer-1的共同處理顯著逆轉了被PD抑制的類器官生長和球體形成，證實了鐵死亡是這些臨床相關模型中PD介導細胞死亡的主要方式。
PD通過ER應激依賴的鐵死亡抑制胃癌腫瘤生長，在患者來源的類器官模型中得到證實。
結論
03
總之，靶向膽固醇代謝是一種可行的抗腫瘤策略，研究SCAP在膽固醇感應和代謝平衡中的作用具有臨床價值。本研究結果為治療靶點識別和創新胃癌治療方案的開發提供了新見解。
參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76290
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