奧希替尼耐藥之后，誰能接棒？一文速覽四代EGFR-TKI 2026戰局全景

*僅供醫學專業人士閱讀參考

四代EGFR靶向藥大盤點

撰文 | 小強醫生

對于EGFR突變非小細胞肺癌患者而言，靶向治療的發展幾乎是一場由“耐藥”推動的接力賽。

第一、二代EGFR-TKI曾因T790M突變失去療效；隨后，第三代藥物奧希替尼通過與EGFR第797位半胱氨酸形成共價結合，成功覆蓋T790M，并逐漸成為EGFR經典突變晚期NSCLC的重要一線治療選擇。但奧希替尼并沒有終結耐藥。

隨著治療時間延長，腫瘤仍可能通過MET擴增、EGFR C797S突變、旁路信號激活、組織學轉化等方式重新獲得生長優勢。其中，C797S會直接破壞第三代TKI賴以發揮作用的共價結合位點，也因此成為所謂“第四代EGFR-TKI”最初瞄準的核心靶點。

2025年，我們曾對四代EGFR-TKI進行過一次盤點（）。當時，大多數候選藥物仍停留在細胞、動物或劑量爬坡階段，沒有一款藥真正證明自己能夠接過奧希替尼手中的接力棒。兩年多過去，答案開始浮現。

BLU-945、BBT-176相繼退場；Silevertinib、HS-10504、DZD6008和VRN110755則陸續報告了人體抗腫瘤信號。四代EGFR-TKI終于從“結構設計競賽”，進入真正的臨床兌現期。

一、先說結論，四代EGFR-TKI

并不是一類完全相同的藥

“第四代EGFR-TKI”并不是一個具有統一監管定義的正式藥物類別。它更像是一個研發概念，通常指針對第三代EGFR-TKI耐藥而設計的新一代抑制劑。

這些藥物雖然經常被放在一起討論，但設計目標并不完全相同。

一部分藥物主要瞄準C797S及其復合突變，希望克服奧希替尼耐藥；另一部分藥物試圖同時覆蓋經典突變、非經典突變和獲得性耐藥突變；還有一些候選藥物把腦滲透能力作為核心賣點，希望解決EGFR突變肺癌常見的中樞神經系統進展。

它們采用的技術路線也并不統一，既包括共價抑制劑、非共價ATP競爭性抑制劑，也包括可逆抑制劑和變構抑制劑。

因此，真正的問題不是“哪一種四代藥最強”，而是：它針對的是哪一種EGFR突變？用于初治還是耐藥后？患者是否經過生物標志物篩選？能否進入腦脊液？療效是否持久？有效劑量下的毒性是否可以長期管理？

只有在這些條件相近時，不同藥物的ORR才具有橫向比較的意義。

二：第一輪淘汰已經發生

BLU-945與BBT-176退場

▌BLU-945：臨床窗口沒有兌現

BLU-945曾是四代EGFR-TKI領域最受關注的候選之一。

它針對EGFR T790M和C797X復合突變進行設計，并盡量減少對野生型EGFR的抑制。早期臨床研究中，部分患者出現腫瘤縮小和循環腫瘤DNA下降，也一度推動了BLU-945聯合奧希替尼的開發策略。但后續結果暴露了問題。

在SYMPHONY研究的單藥劑量爬坡階段，112例患者中有12例出現劑量限制性毒性，較常見的高級別治療相關不良反應包括ALT升高。研究中雖然觀察到部分患者靶病灶縮小，但“腫瘤縮小”并不等于達到RECIST定義的客觀緩解，療效信號并不足以證明其具有穩定、可重復的臨床獲益[1]。

2024年1月，Blueprint Medicines宣布停止繼續投資包括BLU-945在內的早期EGFR突變NSCLC項目。需要注意的是，公司并未把這一決定簡單歸因于肝毒性，而是一次基于臨床數據、競爭格局和資源配置的綜合性項目降級。

因此，對BLU-945最準確的總結不是“因肝毒性失敗”，而是：它未能在有效暴露、治療窗和臨床獲益之間找到足以支持繼續開發的平衡。

▌BBT-176：有個別緩解，但不足以支撐繼續投入

BBT-176是較早進入人體試驗的C797S抑制劑之一。在早期臨床研究中，研究者曾在攜帶19del/T790M/C797S等復合突變的患者中觀察到部分緩解，這證明第四代藥物在人體中抑制C797S并非完全不可實現。

但整體療效信號有限。2023年，Bridge Biotherapeutics終止BBT-176的開發，將資源轉向后繼藥物BBT-207[1]。

BLU-945和BBT-176的退場帶來了同一個教訓：在細胞和小鼠模型中抑制C797S，并不等于能夠在人類體內形成足夠寬的治療窗；少數患者腫瘤縮小，也不等于藥物已經找到了明確適用人群。

三、2026年的領先梯隊

四款藥物進入人體數據競爭

▌Slievertinib：臨床數據最成熟，但最強信號來自經典突變

Silevertinib原研發代號為BDTX-1535，是一款口服、共價結合、具有中樞神經系統穿透能力的突變選擇性EGFR抑制劑。

它與早期只聚焦C797S的候選藥不同，開發范圍還覆蓋經典EGFR突變及50余種非經典EGFR突變，特別是P-loop和αC螺旋壓縮型突變，即PACC突變。

在2026年ASCO大會公布的初治非經典EGFR突變隊列中，43例患者接受Silevertinib治療，客觀緩解率為60%，疾病控制率為91%。其中19例基線存在腦轉移，7例具有可測量顱內靶病灶，顱內客觀緩解率達到86%。截至2026年4月11日，中位隨訪11.2個月，初步中位PFS為15.2個月，中位緩解持續時間尚未達到[3]。

圖1. Silevertinib一線治療非經典EGFR突變NSCLC患者的最佳靶病灶變化

在43例患者中，研究者評估的客觀緩解率為60%，疾病控制率為91%；PACC、classical-like及復合突變亞組均觀察到抗腫瘤活性

圖片截取自ASCO 2026大會報告，Abstract 8519

這一結果使Silevertinib成為目前四代EGFR-TKI中臨床數據相對成熟的候選之一。

但有幾個問題必須說明。

• 第一，這組最亮眼的數據來自初治非經典EGFR突變患者，不能直接解讀為奧希替尼耐藥C797S患者也有60%的緩解率。

• 第二，在既往治療后的隊列中，200 mg劑量下，C797S突變隊列的ORR約為36.4%；經治非經典突變隊列的ORR約為16.7%，PACC亞組約為21.7%。這說明同一款藥在不同突變類型和治療線次中的療效差異非常明顯[4]。

• 第三，劑量管理仍然是Silevertinib開發中的關鍵問題。初治研究最初采用200 mg每日一次，但較多患者需要進行劑量調整。更新數據表明，減量后多數患者仍能維持或加深緩解，后續關鍵性研究計劃采用150 mg每日一次。

因此，Silevertinib目前的真實定位更接近：在非經典EGFR突變，尤其是PACC及伴腦轉移的初治人群中，已經出現較成熟的Ⅱ期信號；在C797S耐藥人群中具有活性，但療效強度仍需進一步驗證。

▌HS-10504：中國四代EGFR-TKI開始進入臨床讀出期

HS-10504是翰森制藥開發的高選擇性四代EGFR-TKI，主要針對既往EGFR-TKI治療失敗后出現C797S突變的患者。

在AACR 2026公布的首次人體Ⅰ期研究中，34例接受推薦Ⅱ期劑量400 mg每日一次治療、并攜帶EGFR C797S突變的可評估患者中，ORR為52.9%，中位PFS為9.6個月。患者可以伴有或不伴有T790M，因此這項研究評估的是C797S陽性、但T790M背景不同的復合人群[5]。

安全性方面，大多數治療相關不良事件為1至2級；較常見的3級及以上不良反應主要為淋巴細胞計數下降和貧血等血液學異常。

隨后，HS-10504獲得中國國家藥品監督管理局突破性治療品種認定，擬開發適應證為既往EGFR-TKI治療失敗后攜帶C797S突變的局部晚期或轉移性NSCLC。HS-10504的意義在于，它改變了“中國四代EGFR-TKI數量很多、但很少有臨床更新”的舊印象。

不過，目前數據仍來自單臂Ⅰ期研究。34例患者足以形成值得關注的療效信號，但距離確認真實緩解率、緩解持續時間、顱內療效及不同復合突變亞組的獲益，仍需要更大樣本驗證。

▌DZD6008：C797X富集人群中出現劑量相關療效信號

DZD6008是迪哲醫藥開發的口服四代EGFR-TKI，臨床前設計目標包括經典敏感突變、T790M復合突變以及C797X三重突變，同時強調對野生型EGFR的選擇性和血腦屏障穿透能力。

2026年ASCO大會公布了TIAN-SHAN1和TIAN-SHAN2研究中C797X陽性患者的數據。截至數據截止日期，共有24例確認攜帶C797X突變的既往治療患者進入分析。全劑量人群中，75%的患者出現腫瘤縮小，ORR為41.7%。

40 mg和60 mg每日一次被確定為兩個推薦Ⅱ期劑量。在40 mg組中，ORR為23.1%；在60 mg組中，ORR達到60.0%。兩組的中位緩解持續時間和中位PFS均尚未達到，9個月PFS率分別為54.5%和64.8%。研究還在基線存在腦轉移的患者中觀察到顱內抗腫瘤活性[6]。

安全性方面，研究劑量范圍內未觀察到劑量限制性毒性，多數治療相關不良事件為1至2級。

DZD6008目前最值得關注的，不只是60 mg組的60% ORR，而是它在一個經過C797X篩選的人群中呈現出較清晰的劑量-療效關系。

但同樣需要保持克制：60 mg組只有10例患者，樣本量仍然很小；中位DoR和PFS尚未達到，既可能意味著療效持久，也可能只是隨訪時間尚短。

▌VRN110755：C797S小亞組信號驚艷，腦滲透成為最大亮點

VRN110755是一款口服、高選擇性、腦滲透型EGFR抑制劑，設計目標覆蓋經典EGFR突變、部分非經典突變及C797S。

2026年ASCO大會公布的Ⅰ/Ⅱ期研究共入組63例患者。在≥160 mg的38例可評估患者中，整體ORR為18.4%，疾病控制率為92.1%。

單看整體ORR，這一結果并不突出。但在7例攜帶C797S突變的患者中，有6例達到部分緩解，ORR為85.7%；6例具有可評估血液樣本的患者中，5例出現C797S循環腫瘤DNA清除。研究還觀察到2例顱內完全緩解[7]。

圖2. VRN110755在EGFR C797S耐藥NSCLC患者中的臨床活性

在8例C797S陽性患者中，7例達到部分緩解，ORR為87.5%；圖中同時展示了C797S ctDNA變化、系統性病灶縮小及代表性中樞神經系統疾病控制病例

圖片截取自ASCO 2026大會海報，Abstract 8623

VRN110755另一個引人關注的指標是腦脊液游離藥物暴露。研究在接受240 mg治療的患者中測得Kp,uu,CSF約為2.0，提示腦脊液中的游離藥物暴露并不低于血漿。

不過，對這組數據的正確解讀應當是：整體未經C797S富集的人群療效有限，但C797S陽性小亞組出現了非常強的早期信號。

7例患者中的85.7% ORR很亮眼，卻也最容易受到小樣本波動影響。它需要在擴大后的C797S隊列中復現，才能確定究竟是穩定的生物標志物效應，還是早期研究中的偶然高值。

四、第二梯隊：

已經進入臨床，但仍在等待成熟答案

除上述四款藥物外，還有多條管線值得繼續觀察，但目前不宜與已經形成較完整人體療效數據的候選藥物放在同一證據層級比較。

▌JIN-A02

JIN-A02是一款突變選擇性第四代EGFR-TKI，其Ⅰ/Ⅱ期研究仍在推進。2026年發表于《Clinical Cancer Research》的論文證明了JIN-A02在工程細胞、異種移植模型和顱內模型中對C797S/T790M相關耐藥的抑制能力[8]。

需要特別注意的是，這篇論文的主體是臨床前研究，并不是一篇報告成熟人體療效的臨床試驗論文。現有大會報告提示其可能具有早期抗腫瘤活性，但公開數據尚不足以與HS-10504、DZD6008或Silevertinib進行穩定比較。

▌TAS3351

TAS3351的最大特點是腦滲透設計。2026年發表于《Communications Medicine》的研究顯示，TAS3351可以抑制T790M/C797S相關耐藥，同時盡量保留野生型EGFR；它不是P-gp和BCRP的底物，并在小鼠顱內腫瘤模型中顯示出較好的腦暴露和抗腫瘤活性[9]。

但這些證據仍主要來自臨床前模型。TAS3351已經進入Ⅰ/Ⅱ期研究，真正的人體緩解率、顱內療效和安全窗口仍待公布。

▌BBT-207

BBT-207是Bridge Biotherapeutics在終止BBT-176后轉向開發的后繼候選藥物，采用可逆、突變選擇性的廣譜抑制策略。

其Ⅰ/Ⅱ期研究編號為NCT05920135，而不是部分二手文章中寫到的NCT06089044。研究覆蓋既往接受過第三代EGFR-TKI的患者，并計劃在后續階段富集含C797S的復合突變，但公開的人體療效數據仍然有限[10]。

▌BP1-361175等中國早期管線

BPI-361175、TQB3804、QLH11811、H002及其他國內候選藥物構成了數量龐大的早期研發梯隊。

其中部分藥物已經開展臨床研究，但與HS-10504和DZD6008相比，公開、可核驗且能夠用于療效橫向比較的近期數據仍然較少。

因此，更準確的說法不再是“中國管線整體沉寂”，而是：中國四代EGFR-TKI已經從單純的數量儲備，逐漸進入少數領先藥物開始提供臨床讀出的階段；但大部分候選藥物仍停留在早期臨床或信息有限狀態。

五、

為什么不能只盯著C797S？

四代EGFR-TKI最初因C797S而誕生，但奧希替尼耐藥從來不是一個單突變問題。

2026年發表的ELIOS前瞻性分子譜研究顯示，在一線奧希替尼治療后取得配對組織樣本的患者中，常見獲得性改變包括：

圖3. 一線奧希替尼治療后獲得性分子改變的患者級分布

圖中展示了疾病進展時出現的EGFR C797S、MET、細胞周期、PI3K/MTOR/PTEN及其他相關改變，不同機制可在同一患者中共存，因此圖中比例不能簡單相加

圖片引自Piotrowska等發表于《Cancer Discovery》的ELIOS研究

此外，還可能出現HER2擴增、PIK3CA改變、BRAF或KRAS通路激活、融合基因、小細胞肺癌轉化及其他復雜機制。相當一部分患者即使接受系統檢測，也無法找到單一、明確的獲得性驅動機制[11]。

這意味著，假設一款四代EGFR-TKI只能解決C797S，它從一開始就只能覆蓋奧希替尼耐藥人群中的一部分。

更復雜的是，同樣被稱為C797S的患者，生物學背景也可能完全不同。C797S可以與T790M位于同一條等位基因上，即cis構型；也可以位于不同等位基因上，即trans構型；還可能不伴T790M出現。不同構型對一代、三代及四代TKI的敏感性并不相同。

因此，四代EGFR-TKI未來能否成功，至少取決于五件事：

• 第一，能否通過再次活檢或血液NGS找到真正依賴EGFR的耐藥患者；

• 第二，能否區分C797S的復合突變背景，而不是把所有C797S患者視為同一人群；

• 第三，能否在有效抑制突變型EGFR的同時，盡量減少對野生型EGFR的抑制；

• 第四，能否獲得足夠的腦脊液暴露，控制腦轉移和軟腦膜轉移；

• 第五，早期ORR能否進一步轉化為持久的DoR、PFS乃至生存獲益。

六、截至2026年6月，

四代EGFR-TKI管線如何分層？

七、

這場競爭真正應該看什么？

2026年的四代EGFR-TKI研究，已經不再缺少“漂亮的早期ORR”。真正稀缺的是經過明確生物標志物篩選、具有足夠樣本量和隨訪時間的可重復結果。

對于DZD6008和VRN110755，需要觀察高ORR能否在擴大隊列中保持；對于HS-10504，需要進一步明確緩解持續時間、顱內活性及不同復合突變亞組；對于Silevertinib，則要看150 mg優化劑量能否在降低毒性的同時維持當前療效，并通過更大規模研究證明其在非經典EGFR突變中的真實臨床價值。

同時，也要避免把所有奧希替尼耐藥患者都引向“四代藥”。如果耐藥機制是MET擴增，治療重點應當是EGFR與MET的聯合抑制；如果發生小細胞肺癌轉化，治療策略需要轉向相應的系統治療；如果僅出現局部或寡進展，則還需要綜合評估局部治療、繼續原TKI及系統治療調整，而不是僅依據一次液體活檢中的低頻C797S立即更換藥物。

四代EGFR-TKI的價值，必須建立在耐藥后重新分型的基礎上。

八、總結：2026年不是終局

而是第一次真正進入臨床兌現期

過去幾年，四代EGFR-TKI經歷了一次明顯的分化。

BLU-945和BBT-176的退場證明，漂亮的生化活性、動物模型和個別患者腫瘤縮小，并不足以保證藥物成功；治療窗、有效暴露、患者篩選和緩解持續性，任何一項都可能決定一條管線的命運。

與此同時，新的領先梯隊正在形成。Silevertinib已經在初治非經典EGFR突變中提供了相對成熟的Ⅱ期數據；HS-10504和DZD6008在C797S/C797X富集人群中顯示出值得進一步驗證的緩解信號；VRN110755則憑借C797S小亞組中的高緩解率和腦脊液暴露，成為2026年新的關注對象。

但截至目前，仍沒有任何一款四代EGFR-TKI獲批，也沒有藥物能夠被稱為奧希替尼耐藥后的通用解決方案。

C797S只是奧希替尼耐藥圖譜中的一部分。真正能夠走到最后的藥物，不僅要在試管中抑制一個突變，還必須在真實患者中完成更困難的任務：找到正確的人群、進入腦部、維持足夠暴露、控制毒性，并把早期緩解轉化為持久生存獲益。

四代EGFR-TKI仍是一條：臨床需求確定、技術路徑未定、早期信號密集、最終贏家尚未出現的賽道。

2026年不是這場比賽的終點。但它可能是四代EGFR-TKI第一次真正離開實驗室，開始接受臨床檢驗的一年。

*本文僅用于醫學信息交流。文中藥物均處于臨床研究階段，相關數據來自早期、非隨機或小樣本研究，不應作為患者自行調整治療方案的依據。

參考文獻：

[1] Elamin YY, et al. BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib in previously treated EGFR-mutant NSCLC. ASCO 2023, Abstract 9011.

[2]Lim SM, et al. BBT-176, a novel fourth-generation EGFR tyrosine kinase inhibitor for osimertinib-resistant NSCLC. Clinical Cancer Research. 2023.

[3]Rotow JK, et al. Safety and efficacy results of the phase 2 study of silevertinib in treatment-na?ve patients with NSCLC with non-classical EGFR mutations. ASCO 2026, Abstract 8519.

[4]Yu HA, et al. Safety and efficacy results of silevertinib in previously treated NSCLC with non-classical and C797S EGFR mutations. ASCO 2026, Abstract 8620.

[5]Xie Z, et al. The tolerability and efficacy of HS-10504 in patients with EGFR mutation-positive advanced NSCLC. AACR 2026, Abstract CT302.

[6]Wang M, et al. DZD6008 in pretreated NSCLC patients with EGFR C797X mutations. ASCO 2026, Abstract 8520.

[7]Hong MH, et al. Safety and antitumor activity of VRN110755 in EGFR-driven NSCLC. ASCO 2026, Abstract 8623.

[8]Lee EJ, et al. JIN-A02, a mutant-selective fourth-generation EGFR inhibitor, overcomes C797S-mediated resistance and demonstrates intracranial activity in NSCLC. Clinical Cancer Research. 2026.

[9]Kasuga H, et al. TAS3351 is a brain-penetrable EGFR-TKI that overcomes T790M- and C797S-mediated resistance. Communications Medicine. 2026.

[10]Lim SM, et al. BBT-176, a novel fourth-generation EGFR tyrosine kinase inhibitor for osimertinib-resistant NSCLC. Clinical Cancer Research. 2023.

[11]Piotrowska Z, et al. ELIOS: A multicenter molecular profiling study of patients with EGFR-mutant NSCLC treated with first-line osimertinib. Cancer Discovery. 2026.

責任編輯：Sheep

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